[发明专利]吡咯基苯并二氮杂酮

说明书

本发明涉及式Ⅰ所表示的化合物有其药用盐，其中R代表甲基、氟或溴。

本发明旨在以上化合物及其作为治疗有效药物在治疗逆转录病毒感染、特别是HIV病毒感染方面的应用，以及制备化合物和含该化合物的药物的方法和将这些化合物用于制备治疗逆转录病毒感染尤其是HIV感染的药物。

该化合物可按其本身和例1至例3详述的已知方法制备，该方法包括将式Ⅱ表示的4′取代-2-溴-2′（1-氢-吡咯-2-基羰基）乙酰苯胺与氨水反应并

环化生成的2-氨基乙酰苯胺，例如用新戊酸。

图1和图2中的化合物（4）和（11）可作用式Ⅱ表示的化合物的例子。按照以上方法，溶于THF（四氢呋喃）和CH₂Cl₂的化合物Ⅱ与氨水反应，所得产物，如图1中的化合物（5），在甲苯或正丁醇之类的溶剂中，在回流温度下与新戊酸反应。

从已知起始物制备化合物Ⅱ的方法见图1和图2并在例1至例3中得到充分描述。

化合物Ⅰ及其盐具有抗病毒活性，特别对逆转录病毒有效，如HIV病毒，这种病毒与AIDS以及与AIDS有关的疾病如ARC（（AIDS相关缩合症）的发病有关。这些化合物还可通过抑制重要的HIV病毒功能即TAT（转活性转录）活性来抑制HIV复制。

化合物Ⅰ的抗病毒活动性可如下所示：

蚀斑减少试验可按照B.A.Larder，B.Chesebro和D.D Richman在Aatimicro，Agents and Chemother，34.（1990），436-441中所述进行。HIV-1中的LAV-1病株在CD4⁺DEM细胞中生成。CD4⁺HeLa细胞的细胞单层被病毒感染，于37℃经1小时的吸收后，培养基内加入用于测试抗病毒活性的化合物，5%的小牛血清和0.1%的DMSO（二甲基亚矾）。将培养基在37℃下培养3天后，用10%的甲醛固定，0.25%的结晶紫染色以显出蚀斑。对于每一药物稀释液，制备两份样品，基于没加药物的对照值，计算蚀斑的减少值。

被测化合物为式Ⅰ表示的化合物。为了进行比较，也可用其中取代基R可为氯（详见美国专利No.5，041，438）的式Ⅰ化合物和RT抑制剂，AZT进行式验。试验结果见表1。

用于治疗逆转录病毒感染的化合物Ⅰ抗病毒的有效剂量范围是每日0.1-10mg/kg体重。此剂量可一次给药或分次给药，给药间隔可为2，4，6，8，12或24小时。适合的剂量是血药浓度达到0.05-10μM，以0.6-5μM为最适，按1-3mg/kg体重每日一次或两次给药可达到理想的血药浓度。

式Ⅰ化合物可按以下不同的剂型给药。化合物，组合物和它们的药用盐是适合的。药用盐可为有机盐：如乳酸盐、乙酸盐，马来酸盐或对-甲基磺酸盐等，也可为无机盐：如盐酸盐，硫酸盐等。

该化合物也可与其他抗逆转录病毒的药物联合用药，特别是与反转录酶抑制剂，如ddC（2′，3′-双脱氧胞苷），AZT（3′-叠氮基-3′-脱氧腺苷），ddI（2′，3′-双脱氧肌苷），ddA（2′，3′-双脱氧胸苷）或起抗其他HIV蛋白质如蛋白酶、整合酶和REV蛋白等）作用的抑制剂。用于AIDS和ARC患者的ddC和AZT的制剂已经发表，ddC抑制病毒繁殖的剂量一般在0.05-1.0μM之间。0.005-0.25mg/kg体重的抑制病毒剂量适用于大多数患者。试用的口服剂量范围比较宽，如0.01至0.25mg/kg体重，一次或多次给药，给药间隔可为2，4，6，8，12小时。目前认为ddC以0.01mg/kg体重每8小时给药一次效果最好。联合用药时，抗RT化合物可与化合物Ⅰ同时给药或错开给药，也可将两药制成组合物，联合用药的剂量应小于两药单独用于治疗的剂量。

本发明也涉及在药用载体中含有治疗有效量式Ⅰ化合物的组合物。本发明的化合物可单独存在于溶液中，但该化合物的有效成份优选以药物组合物形式给药，这些组合物包括至少一种活性成份和一种或多种药用载体和/或其它药剂，如RT抑制剂。这些载体包括人们所熟知的适用于口服、直肠，鼻腔，局部，口腔，舌下，阴道或非肠道（包括皮下、肌肉、静脉和皮下）给药的载体。本发明适用于口服给药的化合物应包含液体溶液，如溶于稀释剂中的有效剂量化合物，稀释剂如水，盐水和橘汁。

这些组合物可以单位剂量的形式给药，优选含有6-600mg化合物Ⅰ，而以60-180mg为最适宜。