[发明专利]苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基-链烷羧酸衍生物

说明书

本发明涉及苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基链烷羧酸衍生物，其制备方法及在药物中之应用。

苯并呋喃和苯并噻吩衍生物具有脂氧合酶抑制作用，如EP146243公开本中所述。按本发明的式（Ⅰ）化合物部分地被该专利申请的最广含义范围所包括，但其中并未提出实际的代表性物质。还知道吞噬细胞的NADPH氧化酶是超氧化物基团阴离子（O^-₂）及由其衍生的活性氧物质的生理来源，这些物质对于抵抗病原体是很重要的。发炎过程中不受控的形成导致组织破坏。然而，从文献中已知，许多NADPH氧化酶的抑制剂不具备选择性〔见Free Radicals in Biology and Medicine，vol.8，pp.77-93，1990〕。

本发明涉及式（Ⅰ）的苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基链烷羧酸衍生物以及其盐：

式中：

R¹、R²、R³相同或互异，代表H、OH、多至8个碳原子的直链或支链烷氧基，或苄氧基，

n为1，2，3，4，5或6，R⁴为H、多至8个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，

A为一个键或-CO-、-CH₂-，

B为6-10个碳原子的芳基，或5至7员、饱和或不饱和具多至3个杂原子的杂环基，杂原子选自N、S、O，并可由相同或互异的取代基所单取代至三取代，所述取代基选自羧基，卤素，氰基，苯基，四唑基，噻唑基，多至8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或由-CO-NR⁵-SO₂-R⁶所取代，其中

R⁵是H或多至4个碳原子的直链或支链烷基，

R⁶代表多至6个碳原子的直链或支链全氟烷基，或代表多至6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，以上这些基可任选被苯基取代，而苯基又可由相同或互异的基所单取代至三取代，该取代基选自卤素、羧基、氰基、硝基，或多至6个碳原子的直链或支链烷基;或代表具3-7个碳原子的环烷基，或代表具6-10个碳原子的芳基，或具有多至3个杂原子的5-7员的饱和或不饱和杂环基，杂原子选自N、S、O，它们任选由相同或互异的基所单取代至三取代，取代基选自卤素、羧基、氰基、硝基，或多至6个碳原子的直链或支链烷基，

D代表O或S原子。

按本发明的苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基链烷羧酸衍生物亦可以其盐的形式存在。一般，可以提及的有其与有机或无机碱或酸所成的盐。

在本发明的文本中，优选的是生理上可接受的盐。该等苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基链烷羧酸衍生物的生理上可接受的盐可以是按本发明的该物质的金属盐或铵盐，这时它们具有游离的羧基。其中特别优选的例如有钠、钾、镁或钙盐，以及由氨或有机胺得到的铵盐，有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺。

本发明的生理上可接受的盐还可以是与有机或无机酸所成的盐。优选的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸所成的盐，或与有机酸如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸所成的盐。

本发明化合物可以立体异构形式存在，可以具象和镜象特性（对映体），或不具有象和镜象特性（非对映体）。本发明涉及其对映体及外消旋形式，以及非对映体混合物。其外消旋形式如同非对映体一样，可以以已知方法拆分为立体结构均一的成分〔参见，E.L.Eliel，Stereochemistry  of  Carbon  Compounds，McGraw  Hill，1962〕。

杂环一般代表5至7员、优选5或6员、饱和或不饱和环，并且杂原子可以多至2个O、S和/或N原子。优选为含一个O、S和/或多至2个N原子的5和6员环。以下为优选者：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四唑基。

优选的式（Ⅰ）化合物及其盐是：其中

R¹、R²、R³相同或互异，代表H、OH、多至6个碳原子的直链或支链烷氧基，或苄氧基，

n为1，2，3，4或5，

R⁴代表H、多至6个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，