[发明专利]口服药物组合物及制备方法

说明书

本发明涉及可以口服的药物组合物，该组合物能够抑制其中所含活性组分的分解，並长期保持良好的稳定性，本发明还涉及制备它们的方法。

更具体讲，本发明涉及口服的药物组合物由有效量的具有血管紧张素Ⅱ拮抗作用的通式(Ⅰ)的化合物和低熔点的油质物组成。通式Ⅰ中W环是随意取代的含N的杂环残基；R³为能够形成阴离子的基团或能转化为阴离子的基团；X为苯撑基和苯基之间的一直接的键或具有两个或两个以下原子长度的间隔；n为整数1或2，所述药物组合物对于高血压和充血性心脏病具有治疗作用；本发明还涉及制备该组合物的方法。

在高血压治疗领域里，作为随血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)抑制剂之后的高血压治疗的有效药物，血管紧张素Ⅱ(AII)受体拮抗剂(AIIA)已经引起重视。通式(Ⅰ)的化合物，例如苯并咪唑-7-羧酸及衍生物具有强抗AII作用(参考EPPublication №.0425921 A1 officialgazette和EP Pubication №.0459136 A1official gazette)，被认为比ACE抑制剂具有如下优点：1)已知有一系列不属于ACE族生成的AII。例如苯并咪唑-7-羧酸及衍生物也抑制这种非ACE依赖的AII，所以与ACE抑制剂相比，这些化合物可以显示更强和更有效的降压作用。2)由于苯并咪唑-7-羧酸及衍生物不增强在ACE抑制剂中观察到的缓激肽的作用，所以它们不大可能引起咳嗽付作用。

虽然通式(Ⅰ)的化合物，例如苯并咪唑-7-羧酸及衍生物，对血管紧张素Ⅱ具有拮抗作用，是治疗高血压的有用药物，固态下单独放置对温度、水汽和光也都稳定，但当它们与其它组分一起制成组合物的片剂时，已经观察到活性组分含量降低的倾向与目具增，这是由于制剂过程中在高压下研磨或制粒步骤中的压力、磨损和热引起的晶体变形造成的。

尽管通式(Ⅰ)的化合物(此后有时称作“活性组分”)作为高血压治疗剂已经进行了研究与开发，但到目前为止与制备过程中的稳定性有关的问题仍未满意地解决。特别是没有发表实用的技术有效地抑制活性组分与日具增的分解来改进苯并咪唑-7-羧酸及衍生物在制剂中的稳定性，所述的分解在活性组分组合到固体制剂例如片剂之中时就可以观察到。这样一来，本发明的目标就是提供具有拮抗血管紧张素Ⅱ作用的通式(Ⅰ)化合物的稳定制剂。更进一步，本发明的目标在于提供一种充分实用的稳定方法，从经济角度看，该法不会求助于使用过量的活性成分或极端地降低水分含量而不可避免地提高费用。本发明也通过改进组合物的稳定性延长有效期而提高成品的价值。

从上述情形看，虽然本发明者们力图通过一般使用的各种途径，实现含具有抗血管紧张素Ⅱ作用的通式(Ⅰ)化合物的组合物的稳定化目的，可是按上述设想制备的组合物没有一种有满意的实际稳定作用。本发明者们继续进行了各种研究，並出乎意料地发现，往含有拮抗血管紧张素Ⅱ的通式(Ⅰ)化合物的配方中加入低熔点的油性化合物，可以明显地抑制活性组分分解並提供稳定的组合物，于是反复进行了进一步的研究，以便完善本发明。

本发明的目标之一是提供(1)口服的药物组合物，该组合物由有效量的具有血管紧张素Ⅱ抑制作用的通式(Ⅰ)化合物和低熔点的油性化合物组成，在通式(Ⅰ)中，W环是随意取代的含N杂环残基；R³为能形成阴离子的基团或可以转变为阴离子的基团；X为苯撑基和苯基之间的直接键或具有两个或两个以下原子长度的间隔；n为整数1或2，(2)本发明的进一步目标是提供制备口服药物组合物的方法，该组合物由有效量的具有血管紧张素Ⅱ拮抗作用的通式(Ⅰ)化合物和低熔点油性化合物组成，在通式(Ⅰ)中，W环是随意取代的含N杂环残基；R³为能形成阴离子的基团或可以转变为阴离子的基团；X为苯撑基和苯基之间的直接键或具有两个或两个以下原子长度的间隔；n为整数1或2，该方法包括把通式(Ⅰ)的化合物与低熔点的油性化合物混合，然后使混合物模压。