[发明专利]二乙酰大黄酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种获得总计含有小于20ppm的不期望芦荟大黄素衍生物的残余量的、药用纯度的二乙酰大黄酸的方法，根据该方法得到的二乙酰大黄酰和含该化合物的药物组合物。

化学式的二乙酰大黄酸是一种医药活性化合物，其具有治关节炎、消炎、退热和止痛活性。因此，二乙酰大黄酸可用于治疗关节炎疾病(参见，例如，DE-A-27 11 493和US-A-4,244,968)。

二乙酰大黄酸可通过，例如芦荟苷的乙酰化和得到的过乙酰化芦荟苷与三氧化铬的氧化来制备，另外，二乙酰大黄酸可通过易得的大黄酸，例如，从番泻叶药中得到的大黄酸经乙酰化来制备。

根据上这些方法制得的二乙酰大黄酸含有不期望的伴生芦荟大黄素衍生物，该物质是通过与三氧化铬的不完全氧化得到的或在番泻叶药萃取过程中共同萃取出的。这些伴生物质以相对小的量存在并且仅用已知提纯工艺进行分离具有很大的困难。另外，在上面提到的第一方法的情况下有铬残余物存在，其必须用适当的方法除去。

因此，本发明的目的之一是提供一种过程简单，产率高的获得二乙酰大黄酸的方法，其中制得的二乙酰大黄酸是含有小于20ppm不期望芦荟大黄素衍生物残余量的具有药用纯度的二乙酰大黄酸。

因此，根据本发明，它提供了一种制备二乙酰大黄酸的方法，其中含有芦荟——大黄素衍生物(例如，芦荟——大黄素和/或其衍生物)的二乙酰大黄酸在一种仅部分与水混溶的极性有机溶剂和一种PH为6.5-7.5的含水相之间进行液——液分配，从而回收得到二乙酰大黄酸且进而任意地进行重结晶。

含芦荟——大黄素的二乙酰大黄酸可以用于根据本发明的方法中，二乙酰大黄酸的重要的来源是含番泻叶药物的番泻叶苷，以及可从番泻叶苷得到的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷。

因此，本发明优选的实施方案是一种制备基本上不含芦荟——大黄素衍生物的二乙酰大黄酸的方法，其中

a)将含芦荟——大黄素化合物的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷氧化成相应的蒽醌化合物，

b)使在蒽醌化合物8-位上的葡糖残基在酸介质中分裂出来，

c)将得到的1,8-二羟基蒽醌化合物乙酰化和

d)所得产物在一种仅部分与水混溶的极性有机溶剂和具有PH值为6.5-7.5的水相之间进行液——液分配从而回收二乙酰大黄酸并进而任意地进行重结晶。

本发明的另一个优选的实施方案是一种制备基本上不含芦荟——大黄素衍生物的二乙酰大黄酸的方法，其中

a)番泻叶苷混合物经还原转化成为相应的蒽酮化合物，

b)将得到的蒽酮氧化物氧化成相应的蒽醌化合物，

c)使在蒽醌化合物8-位上的葡糖残基在酸介质中分裂出来，

d)将得到的1,8-二羟基蒽醌化合物乙酰化和

e)所得产物在一种仅部分与水混溶的极性有机溶剂和PH为6.5-7.5的水相之间进行液——液分配从而回收二乙酰大黄酸，并进而任意地进行重结晶。

下面将对本发明方法的各个步骤进行更详细的说明

番泻叶苷混合物转化成相应的蒽酮化合物的还原反应

用作起始物的番泻叶苷混合物，例如，可从番泻叶药物中得到。番泻叶药物由番泻叶植物，例如印度番泻叶(决明狭叶)和埃及番泻叶(决明锐尖叶)，的干叶和果实组成。所述番泻叶药物含有大黄酸和芦荟——大黄素的二蒽酮葡糖苷。其最重要的是番泻叶苷A,B,A1,C,D和D1。番泻叶苷相应于通式：在番泻叶苷A,B和A1的情况中R代表COOH，在番泻叶苷C,D和D1的情况中，R代表CH₂OH。番泻叶苷A,B和A1和泻叶苷C,D和D1是立体异构体且其在10和10′碳原子上的构型相互不同。

从番泻叶药物中获得番泻叶苷例如，在DE-A-3200131中已被描述，在此作为参考文献以完善对发明的说明。根据该文献所述的方法，番泻叶药物首先用含水甲醇萃取。在完全除去甲醇后残余的浓缩液中含有碱金属盐，特别是钾盐形式存在的番泻叶苷。该浓缩物用醇或酮，例如丁-2-醇或丁-2-酮(它们可部分地溶解在水中(萃余液))通过液——液萃取来提纯。将该萃余液酸化使其PH值约为1.5-2.0和使番泻叶苷结晶析出，得到的粗番泻叶苷混合物可以用作本发明方法的起始物。如果需要也可使，该粗番泻叶苷混合物重结晶。

另一方面，与仅部分溶于水的醇，特别是丁-2-醇混合的浓缩物可以用作本发明方法的起始物。

在萃取番泻叶药物的过程中，该药物对萃取液的比优选地为1∶4到1∶15，最好为1∶4到1∶10。

该萃取最好在有缓冲剂的存在下进行，缓冲剂例如可以为柠檬酸三钠，甘氨酸，碳酸氢钠或蔗糖。