[发明专利]含喹诺酮类药物的透皮制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其是一种含喹诺酮类药物的透皮制剂（Transdermal        Thereapentic        System，简称TTS）及其制备方法。

本发明的透皮制剂的有效药理成分是含喹诺酮类药物，它具有良好的抗微生物作用，但迄今人们对其剂型方面的研究仍停留在口服和注射两方面。这样，传统的剂型和给药方法存在着许多不足，如：使用不便、药物生物利用度不高和使用者不乐意接受等。联邦德国拜尔公司在中国的专利CN85109451A申请中，仅提到喹诺酮类药物的碱性制剂的配制方法以及该碱性制剂在肌肉注射、静脉输注或口服给药的应用，其范围仍不广，给药方式仍局限于老框框。

本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低，能提高药物的生物利用度，增强疗效，具有良好的稳定性，临床使用方便的含喹诺酮类药物的透皮制剂及其制备方法。

本发明涉及制备如下通式（A）或（B）的含喹诺酮类药物的TTS：

式中：X表示N、C-H或C-F，Y表示O或CH₂，R₁表示氢、甲基、乙基或β-羟乙基，R₂表示环丙基、2-氟代乙基或乙基，R₃表示氢或甲基。其特征在于，它们是由含有式（A）或式（B）的化合物与酸性或碱性物质起化学反应生成的盐类、皮肤渗透促进剂以及其他必要的辅料，如皮肤渗透协同剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、金属离子络合剂、稀释剂、赋形剂等共同组成的TTS。

本发明是这样实现的：

取主药喹诺酮类（系列）药物0.05～35%（按w/v）与0.05～10%（按w/v或v/v）的碱类或酸类物质混合后加适量蒸馏水，徐徐搅拌直至溶解。也可先把碱类或酸类物质稀释成一定浓度的水溶液，然后缓慢加入喹诺酮类药物，边加边搅拌直至其完全溶解。或者，先用适量蒸馏水把喹诺酮类药物调成糊状悬液，再缓缓加入酸类或碱类物质。，停搅拌直至主药充分、完全溶解。主药溶解后，加入0.5～60%（按v/v）的皮肤渗透促进剂、2～20%（按v/v）的皮肤渗透协同剂，0.5～5%（按w/v或v/v）的表面活性剂，补充适量蒸馏水，徐徐搅拌直至全部物质完全溶解为止。或者，上述所需的全部物质（主药、酸或碱、皮肤渗透促进剂和表面活性剂）混合后，加入适量蒸馏水，缓慢搅拌直至全部物质完全溶解也可。这样制得的透明胶体溶液，作为配制该药TTS的基液。

根据欲制备的含喹诺酮类药物的TTS剂型不同，比如：贴剂（胶布）、糊剂、膏剂、液剂或乳剂等，选择不同的助剂或辅料（赋形剂），视情况和要求按0.1～10%（按w/v）加入，拌匀或再加工（如必要，例如上贴、乳化等）、分装或包装即可得含喹诺酮类药物的TTS成品。

根据本发明，主药喹诺酮类药物可为前述结构通式（A）或（B）中的任一种，如临床需要也可为前述结构通式（A）或（B）中的任两种或两种以上组成的混合物。特别列出如下有效化合物，以便更具体地说明：氟哌酸、甲氟哌酸、环丙氟哌酸、氟嗪酸、氟啶酸、氨氟酸、多氟哌酸、特氟哌酸、双氟哌酸、罗氟酸、烟酸氟哌酸等，其较佳适用浓度（按w/v）为2～6%。

按照本发明，通式（A）或（B）中的化合物，是以其与酸或碱生成的盐类之形式存在，这些酸或碱，可以是有机酸、碱，也可以是无机酸、碱。例如，常用的酸有：有机酸-乙酸、乳酸、酸性氨基酸等;无机酸-盐酸、硫酸、磷酸等;常用的碱有：有机碱-胺类如三乙醇胺、碱性氨基酸等;无机碱-烧碱、KOH、Ca（OH）₂等。酸或碱的加入量，最适浓度比例（按w/v）0.5～5%。酸或碱可以超微量，但以该TTS基液PH值为5.0～6.5（选用酸类物质时）或PH值为8.0～9.5（选用碱类物质时）为宜。