[发明专利]3－头孢烯－4－碳酸－1－(异丙氧基羰基氧)乙酯非对映体的制法

说明书

本发明的对象是式I的(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-(甲氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧)乙酯的肠道可以吸收的非对映体和它们生理上无毒盐及其制法。

在美国专利号4,486,425中描写了(6R，7R)-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基)-3-(甲氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的酯。其中对于式I的酯特别感兴趣，因为它在不同动物种类和人的肠道可以很好的吸收，并且吸收后通过体内的酶迅速和完全分解为有抗菌活性的含有自由羧基的头孢菌素。该化合物命名为Cefpod-oxim Proxetil(Drugs of the Future 14，73(1989))已为人知。

式I的酯总是有两个(R)-构型的不对称碳原子在头孢烯骨架的6-和7-位置上和一个不对称碳原子在乙氧酯基-O-CH(CH₃)-O-的1-位置上。美国专利号4,486,425所描述的化合物是以1-乙氧酯基-O-CH(CH₃)-O-的不对称碳原子的非对映体的混合物形式存在。可以对比的非对映体的混合物还存在于头孢氨噻唑-Hexetil(Cefotiam-Hexetil)(Drugs of the Future 13,230(1988)，头孢氨呋肟-Axetil(Drugs of the Future 10,112(1985))，Baccefuzonam(N.A.Kuck et al，Proc.14 Int Congr.Chemother.2，1137(1985))和BMY28271(The Journal Of Antiiotics 43，1564(1990))。

根据到目前为止的对于这种头孢烯-药物前体酯的肠道吸收机制的试验表明，在乙氧酯基-O-CH(CH₃)-O-1位置上的构型对于肠道吸收性能没有影响。这一点比如说对于头孢氨噻唑-Hexetil(Cefotiam-Hexetil)可以从实验上得到证实(T.Nishi-mura et al.，The Journal of Antibiotics 40，81-90(1987))。

在头孢氨噻唑-Hexetil的情况下，二个非对映体用色谱法分开。但是这种途径损失严重并且一般行不通，因为例如在Cefpodo-xim Proxetil中两个非对映体的物理性质太近似，不可能用色谱仪分离。另外两种非对映体或者对映体混合物在柱色谱法条件下容易分解。

因此直到现在对于Cefpodoxim Proxetil的两个分开的非对映体没有报导说明。也没有用于头孢菌素酯药物前体的两个非对映体的配制方法公布，如Cefpodoxim Proetil由1-乙氧酯基-O-CH(CH₃)-O-衍生的那样。

令人惊奇的是，式I中分开的非对映体在肠道吸收上表现出明显的区别，因此这种更好吸收的非对映体较之非对映体混合物Cefpodoxim Proxetil显示出更高的生物可利用性。

因此本发明的对象是式I的纯非对映体化合物，在其中＝N-OCH₃基位于顺位。优先选择的是两个非对映中较高极性的非对映体化合物，这种化合物具有较高的生物可利用性。

本发明的对象还有通式II的纯非对映体盐：其中HX是一个一价或多价酸和X可以是一个无机的或者有机的生理上无毒的阴离子。

作为无机酸HX例如化学计量的HCl，HBr，Hl，HBF₄，HNO₃，HClO₄，H₂SO₄或H₃PO₄，作为有机酸HX是脂肪族的或芳香族的磺酸。无机酸Hcl，HBr和H₂SO₄以及有机酸甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，P-甲苯磺酸和4-乙苯磺酸是特别优先选用的。

此外本发明的对象是关于式I的纯非对映体化合物的制法，其特征在于，制备一个以式III：或者式IV的纯非对映体形式的中间体并将其转变为式I或式II的纯非对映体。

这样得到的式I的纯非对映体根据已知的类似方法转变为式II的盐。

式III的化合物或者是它的式IV盐根据已知的方法，例如在专利申请JP60,004,190A中所叙述的方法，以非对映体混合物的形式制备。