[发明专利]用作抗缺血剂的2－(4－羟基哌啶子基)－1－烷醇的制备方法

说明书

本发明涉及下式(Ⅰ)定义的神经保护性(抗缺血性兴奋性氨基酸受体阻断)2-(4-羟基基哌啶子基)-1-烷醇衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法；涉及使用这些化合物治疗大脑和脊髓的中风和外伤，以及哺乳动物尤其是人的神经元退化症包括(但不局限于)老年性痴呆，例如：Alzheimer症、Humtington症和Parkinson症的方法；还涉及其某些中间体。

苄哌酚胺(A)是一种外消旋的所谓dl-赤式化合物，它具有如下相对立体化学式：市场上将其作为降血压剂出售，还有许多类似物亦可用作降血压剂。见Carron等人，美国专利3509164；Carron等人，Drug Res.，第21卷pp1992-1999(1971)。最近，人们发现苄哌酚胺珍有抗缺血和兴奋性氨基酚受体阻断活性，见Cotti等人，J.Pharm.Exp.Therap.，第247卷，pp1211-21(1988)；Carter等人，loc.cit.,pp1222-32(1988)。

还可参见1990年1月17日出版的法国专利2546166和EPO公开EP-A1-351282。一个目标是找到高效的具有神经保护活性同时具有较低的或不明显降血压效应的化合物。这一目标在本发明中基本得以实现。美国专利3294804报导：某些1-苯基-3-(4-芳基-4-乙酰氧基-哌啶子基)-1-丙醇可作用镇痛药；日本公开53-02,474(CA89:146938W；Derwent Abs.14858A)和53-59,675(CA 89:146938W；Derwent Abs.48671A)报导：1-[4-(氨基-和羟基-烷基)苯基]-2-(4-羟基-4-甲苯基哌啶子基)-1-烷醇和烷酮具有镇痛、抗高血压、精神调理或抗感染活性；EP398,578-A和Der90-350,327/47。报导：2-哌啶子基-1-烷醇衍生物具有抗缺血活性。

本发明致力于下式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的酸加成盐，其中R₁,R₂和R₃分别选自氢含1至6个碳原子的烷基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基选自羟基、含1至4个碳原子的烷基氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基和含1至4个碳原子的烷氧基；或者R₁和R₂一起形成亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基；m是0至2；n是1或2；X和Y分别选自氢、氯、溴、氟、三氟甲基、含1至4个碳原子的烷氧基、含1至4个碳原子的烷基、羟基、氨基、硝基和取代的苯氧基，其中所述取代的苯基上的取代基选自氢、羟基含1至4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、氨基和含1至4个碳原子的烷氧基；M和Q分别选自氢、羟基、氨基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、含1至4个碳原子的烷基、含1至4个碳原子的烷氧基、每一个烷基中含1至4个碳原子的N,N-二烷基氨基、含1至4个碳原子的N-烷基氨基、NHC0R₄、NHCOOR₅和NHSO₂R₆；式中R₄选自氢、含1至6个碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；其中R₅和R₆分别选自含1至6个碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基选自羟基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4个碳原子的烷基和含1至4个碳原子的烷氧基；或者M和Q一起形成二价基Z，其中Z选自：式中R₇和R₈分别选自氢和甲基。

“药学上可接受的酸加成盐”是指(但不局限于)如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐，磷酸二氢盐、甲磺酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐之类。所述盐通常的制备方法是将化合物(1)的自由碱形式与适当的酸(一般是一摩尔当量)在溶剂中反应。那些不直接沉淀下来的盐一般通过蒸发溶剂和/或加入非溶剂随后过滤的方法分离。

本发明的一组优选的化合物是那些M和Q形成自由基Z,R₁和R₂是氢和R₃是甲基的化合物，其中Z是，并且化合物在丙醇链上的1位和2位具有1r^*,2s^*或赤式相对立体化学结构，即