[发明专利](杂)芳醚和硫醚衍生物，其制备方法和药物组合物

说明书

本发明涉及具有抗高脂血活性的（杂）芳香醚类和硫醚类的新衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

按照本发明的新衍生物可用下列通式Ⅰ表示：

其中：

（HET）Ar代表单环芳基、双环芳基和三环芳基或可被取代的杂芳环核;X代表-O-或-S-;

Y代表-CO-;具有0-8个碳原子的直链或支链聚亚甲基;条件是当（HET）Ar代表可被甲基和/或硝基取代的咪唑环，同时X＝S时它不是（CH₂）n，其中O＜n＜5;-CH（OR₁），其中R₁是氢或衍生于脂族、芳族或杂环羧酸的酰基，条件是当（HET）Ar代表鸟嘌呤、腺嘌呤或腺苷基团时R₁不是氢;-C＝N-R₂，其中R₂是氢或具有1-10个碳原子的直链或支链烷基、OH、具有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-NH₂、-NHCONH₂、-NHCSNH₂;R代表在对位上被羧基或（C₁-C₂₀）烷氧羰基所取代的苯基，其中烷氧基可以是直链的或支链的。

本发明中所述的“单环芳基、双环芳基、三环芳基或可被取代的杂芳环核”表示含有1个或多个选自N，O和S的杂原子的五元或六元稠合杂环或可带有1-3个彼此相同或不同的取代基的芳环。

上述基团的例子包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、萘噁唑基、萘噻唑基、呫吨基、腺嘌呤基、腺苷基、鸟嘌呤基等等。

本发明中所用的术语“脂族羧酸”表示含有2-20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的脂族羧酸;按照本发明的优选特征，以上术语是指含有2-6个碳原子的直链或支链的饱和脂族羧酸。这些酸的例子有乙酸、丙酸、异丁酸、异戊酸、戊酸等等。

而术语“芳族羧酸”在本发明中主要是指苯甲酸及其衍生物，环上可带有不同的取代基，例如2-，3-，4-甲基-苯甲酸，2-，3-，4-氯苯甲酸，3，5-二甲基-苯甲酸，2-，3-，4-甲氧基-苯甲酸，3，4，5-三甲氧基-苯甲酸等等。

术语“杂环羧酸”表示醚环羧酸，其中醚环是含有5或6个原子，其中1或2个是选自氮、氧和硫的杂原子的单环;优选的是，该术语指吡啶羧酸的位置异构体，其中更优选的是3-吡啶羧酸或烟酸，吡嗪-羧酸，2-呋喃-羧酸等等。

本发明的优选化合物包括其中X是硫原子，Y如前所定义的式（Ⅰ）化合物。

本发明的更优选的一类化合物包括其中X是硫原子，Y是羰基或-CH（OR₁）-基团，带有-OR₁基团的碳原子可同时以R构型和S构型存在的式（Ⅰ）化合物。

为此，本发明既包括单个的纯异构体又包括它们以任何比例的混合物。

按照本发明的一个特别优选的实施方案，可预见到下式（Ⅱ）和（Ⅲ）所示的新的8-取代核苷和嘌呤衍生物

其中R₃代表与相应的羰基平衡的氨基或羟基;

R₄是氢原子或氨基;

R₅是氢原子或β-D-呋喃核糖基，其中5′上的伯羟基和2′及3′上的两个仲羟基都可被酰氧基所取代，其中酰基衍生于脂族、芳族或杂环羧酸，被氨基甲酰氧基所取代或被单磷酸基、双磷酸基或三磷酸基所取代;

R是在对位上被羧基或（C₁-C₂₀）烷氧羰基所取代的苯基，其中烷氧基是直链或支链的;

X是-O-，-S-;

Y是-CO-，C₀-C₈直链或支链聚亚甲基，C＝N-R₂，其中R₂如上所定义。

本发明的优选化合物包括其中R₃是氨基，R₄是氢原子，或R₃是烯酮平衡中的羟基，R₄是氨基，R₅是氢原子或β-D-呋喃核糖基，其中的羟基可如前所述被取代，R如上所定义，X和Y的定义如上所述的式Ⅱ和式Ⅲ化合物。