[发明专利]嗪并吲哚化合物

说明书

本发明涉及新颖的噁嗪并吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它们作为药物，特别作为K⁺-通道激活剂是有用的。

本发明的噁嗪并吲哚衍生物及其盐是用于激活K⁺-通道，从而显示解痉作用（松弛平滑肌作用）的新颖化合物。

作为平滑肌松弛剂，已知有两类药：作用于收缩系统的和作用于松弛系统的药物。前一类的典型例子有兴奋性的各种化学递质受体阻断剂和钙拮抗剂，后一类的例子有抑制性的化学递质受体刺激剂和硝酸酯药物（硝酸酯类）。

近来已经报导了通过激活K⁺通道而松弛平滑肌的药物，作为新的平滑肌松弛剂。

在厚壁动脉（如冠状动脉和脑动脉）和气管平滑机上的K⁺通道比一般兴奋性组织上的K⁺通道较迅速地和较强烈地被激活，从而起了阻止对这些组织过度兴奋的作用（保持这些动脉的内径）。然而，一旦他们的生理功能受损，这些K⁺通道遭受与一般兴奋组织相似的电刺激，从而局部引起高收缩张力（痉挛）。冠状动脉、脑动脉和支气管平滑肌上产生的痉挛引起诸如心绞痛、脑血管病和哮喘等疾病，K⁺通道激活剂被认为对这些疾病的治疗和预防是有用的。

日本专利公开No.67683/1983公开的4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2H-1-苯并吡喃-3-醇衍生物已知为具有开放K⁺通道活性的化合物。本发明化合物是在结构上不同于上述化合物并显示更强的激活K⁺通道作用的新颖的噁嗪并吲哚衍生物。

对激活K⁺通道化合物持续研究的结果，本发明者发现，以通式（Ⅰ）代表的新的噁嗪并苯并噁二唑、噁嗪并苯并噻二唑和噁嗪并苯并三唑及其盐对此目的是有效的，在此发现的基础上完成了本发明。

从而，本发明涉及如下通式（Ⅰ）代表的噁嗪并吲哚衍生物及其盐

（其中R¹、R²、R³和R⁴可相同或不同地，各自独立地为氢原子或低级烷基;R⁵和R⁶，和2个相邻碳原子连接，形成至少具有2个氮原子，进一步可有选择地含氧、硫或氮原子的五元或六元杂环;m为整数0或1）。

下面更详细地描述化合物（Ⅰ）。

在本说明书中各通式的定义上所使用的术语“低级”是指有1-6个碳原子数的直链或支链碳链，除非另有所指。

从而，作为“低级烷基”的例子，可有：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。

作为R⁵和R⁶连接在一起形成的杂环，可提到以下所示的这些。

其中n为0或1，R为氢原子或羟基或烷基（以C₁-C₆为佳）。

已知噁二唑衍生物的N-氧化物可以如下所示的互变异构体的形式存在。此外，根据取代基的种类，本发明的化合物可含有一个或几个不对称碳原子。

相应地，本发明化合物也包括互变异构体和立体异构体。

而且，本发明化合物可形成酸加成盐，例如与矿物酸（如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸）生成的盐，与有机酸（如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、洒石酸、甲磺酸和乙磺酸）生成的盐，及与酸性氨基酸（如天门冬氨酸和谷氨酸）生成的盐。

本发明化合物可利用各种合成方法加以制备。这些合成方法的典型例子如下。

制备方法1

（其中，Ra和Rb基团中任一个为氨基，另一个为硝基;两个p值中任一个为0，另一个为1。）

在本发明化合物（Ⅰ）中，以通式（Ⅳ）表示的化合物可由环合化合物（Ⅱ）以生成化合物（Ⅲ），然后还原而制成。