[发明专利]咪唑并吡啶PAF/H1拮抗剂的制备方法

说明书

本发明涉及咪唑并吡啶类化合物，尤其是某些4-取代的1-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-苯和烷基苯衍生物。该类化合物具有组胺(H₁)和血小板激活因子(PAF)的拮抗活性，可用于呼吸道过敏性炎症(例如：过敏性鼻炎、鼻窦炎和气喘)和皮肤过敏性炎症(例如：特应性皮炎和荨麻疹)的临床治疗。

H₁拮抗剂通常能很好地控制过敏性鼻炎的急性症状，例如：喷嚏、鼻眼分泌物过多和瘙痒。但是，该药物并不能或只能少许减轻由增加的血管通透性引起的水肿和血管扩张所导致的充血。此外，H₁-拮抗剂并不影响炎症细胞的聚集，而这种聚集便是慢性病中对过敏原应答迟缓和应答过快的成因。PAF的潜在的致水肿作用及其已知的释放形式和许多种炎症细胞的作用表明：PAF拮抗剂对与组胺无关的充血和过敏性鼻炎的炎症是有效的。本发明化合物是PAF和H₁-拮抗剂，因而具有使所有慢性过敏性鼻炎的主要症状转佳的能力。

此外，尽管组胺对气喘过敏原引起的支气管收缩有贡献，但对由下呼吸道的炎症细胞聚集引起的延迟的支气管缩肌反应或非特定支气管过敏几乎没效。在该炎症反应中包括PAF及其支气管缩肌活性，在气喘的治疗中都表明PAF/H₁二元拮抗剂的潜在作用。类似地，对于过敏性皮肤病(如：特应性皮炎和荨麻疹)的治疗，PAF/H₁二元拮抗剂比起单独抗组胺剂更好，因而，抗组胺剂可减轻瘙痒和发红，而对于由炎症细胞流入引起的疹块反应几乎没效。本发明化合物也可期望对由组胺和组胺无关的炎症参与的病理生理改变的其它疾病具有治疗价值。

在我们的欧洲申请No.0310386中，我们公开了一系列二氢吡啶PAF拮抗剂，其中2位取代基特别包括(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基、美国专利No.3326924公开了某些作为抗组胺剂的氮杂-二苯并环庚烯类化合物，包括3-氮杂-5-(4-亚哌啶基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯及其4-氮杂类似物(5，6-二氢-11-(4-亚哌啶基)-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶)及其7-氯和8-氯和7，8和9-甲基衍生物。

本发明提供如下通式的化合物及其药学上可接受的盐：式中

X是CH或N；

Z是CH＝CH或S；

A是CH₂CH₂，CH＝CH，CH(OH)CH₂，或COCH₂；

B是连接键或-CH₂-，-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-，

或者，当Z是CH＝CH时，B可形成稠合到相连的苯环上的环戊烷环，

Y形成的稠环是：或或中R是氢、卤素或C₁-C₄烷基；

n是0，1或2；

m是0或1。

在上述定义中，卤素一词指氟、氯、溴或碘；含3个或更多碳原子的烷基和烷氧基可以是直链或支链的，当连接基团A是对称的时，它可以两个方向任意连接。当化合物包含不对称中心时，该化合物可以对映异构体和非对映异构体的形式存在。所述异构体可通过物理方法分离，例如：将母体化合物或适当的盐或其衍生物分馏或层析。本发明包括所有分离或未分离的对映异构体。

式(I)化合物药学上可接受的酸加成盐是指式(I)化合物与酸形成的无毒性的酸加成盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。

在本发明的优选实施例中，X是N，Z是CH＝CH且Y形成下式苯并稠环：尤其是当R是H或氯时。B最好是一个连接键或CH₂，且n和m都是0。特别优选的是式中R是Cl、B是连接键、A是CH₂CH₂、n是0和m是0的那些化合物。

化合物4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]-环庚烷[1，2-b]-吡啶-11-亚基)-1-[4-(2-甲基咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲酰基]哌啶是特别优选的。

式中m是0的本发明化合物可通过下述路线制备，它包括使式(II)哌啶衍生物与式(III)酸(或其活化衍生物)反应。