[发明专利]泰乐菌素衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及大环内酯抗生素泰乐菌素的一种新的衍生物及其制备方法。

泰乐菌素是大环内酯抗生素，广泛用于治疗动物的传染性疾病并用作饲料添加剂。在专利文件例如日本专利公开公报（下称KOKAI）No.53-137982和54-70291以及日本专利公告公报（下称KOKOKU）No.55-23272中，说明了泰乐菌素的各类衍生物，它们在体内的抗菌活性较高，并改善了用药方法和排出性质。

对大环内酯耐药的细菌有足够抗菌活性的泰乐菌素衍生物，对体内酯酶的水解作用有对抗作用，这些衍生物最近在专利文件例如日本公开公报Nos.60-1198，61-30596和61-137895中已作了说明。

然而，泰乐菌素衍生物除可抑制微生物生长外，还有抑制某些动物细胞生长和集落形成的缺点，所以，从抗生素的选择性毒性角度看，希望去掉这个缺点。

本发明的一个内容是提供一种对各种微生物有强力抗菌活性、但降低了抑制动物细胞生长作用的泰乐菌素衍生物。

本发明的另一内容是关于该泰乐菌素衍生物的制备方法。

本发明的另一些内容是关于含有有效量的泰乐菌素衍生物及药用载体或涂布剂的药物组合物。

本发明的另一内容是关于用有效剂量的泰乐菌素衍生物或药物组合物治疗动物传染性疾病的方法。

本发明者为完成上述内容进行了各种研究，发现该泰乐菌素衍生物可以有效地达到上述目标。该衍生物是在4″位有对-甲氧基扁桃酰基。本发明者还发现，该泰乐菌素衍生物有优良的抗菌活性，并大大降低了对动物细胞的生长或集落形成的抑制作用。

这样，按照上述内容，本发明涉及下式表示的泰乐菌素衍生物

按照本发明的另一实施方案，本发明提供了泰乐菌素衍生物的制备方法，包括（a）将羟基保护的对-甲氧基扁桃酸与含有一个或多个保护基的泰乐菌素或泰乐菌素衍生物相缩合;（b）除去保护基得到4″-O-对-甲氧基扁桃酰基泰乐菌素等步骤。

按照本发明的另一实施方案，本发明还提供了含有有效量的该泰乐菌素衍生物和药用载体或涂布剂的药物组合物。

按照本发明的另一实施方案，本发明还提供了用有效量的该泰乐菌素衍生物或含有它的药物组合物来治疗动物传染性疾病的方法。

另一些内容，当阅读完后面的实施例以及对优选实施方案的说明后，本发明的特点及优点就很明显了。

本发明的泰乐菌素衍生物是在泰乐菌素的4″-位有对-甲氧基扁桃酰基取代基。本发明的泰乐菌素衍生物包括（-）-对-甲氧基扁桃酰衍生物，（+）-对-甲氧基扁桃酰衍生物、光学活性的对-甲氧基扁桃酰衍生物的混合物和消旋的对-甲氧基扁桃酰衍生物，即（±）-对-甲氧基扁桃酰衍生物，后者含有等量的（-）-对-甲氧基扁桃酰衍生物和（+）-对-甲氧基扁桃酰衍生物。

本发明的泰乐菌素衍生物的制备方法可按制备泰乐菌素衍生物的方法进行，包括以下几步：（a）羟基保护的对-甲氧基扁桃酸与含有一个或多个保护基的泰乐菌素或泰乐菌素衍生物相缩合;（b）除掉保护基，得到4″-O-对-甲氧基扁桃酰泰乐菌素。

对-甲氧基扁桃酸可以按照已知方法进行拆分，例如在日本公开公报No.53-115988和本说明书的实施例1中所叙述的拆分方法。后面的方法包括有：消旋的对-甲氧基扁桃酸与（S）-（-）-α-甲基苄基胺制成盐;用物理-化学方法例如重结晶法将生成的差向异构盐分开，以得到光学活性的对-甲氧基扁桃酸。

任何适宜的保护基，例如本领域的普通技术人员所熟知的那些基团都可作为对-甲氧基扁桃酸的羟基保护基使用。羟基保护基的实例包括有：氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，溴乙酰基和四氢吡喃基。含有一个或多个保护基的被保护的泰乐菌素的一个实例是在日本公开公报No.1-3174495中所述的2′-O-乙酰基-4″-O-三甲基甲硅烷基泰乐菌素。

缩合反应一般可在温度范围为-30-25℃、在缩合剂例如吡啶一新戊酰氯的存在下，在溶剂例如为二氯甲烷或二氯乙烷中进行反应30-180分钟。上述得到的缩合物除去保护基可按本领域的普通技术人员所熟知的任何一种脱保护基反应进行，以得到本发明的泰乐菌素衍生物。

抗菌活性

本发明的泰乐菌素衍生物的抗菌活性，用缪勒欣吞琼脂培养基（Difco）用琼脂稀释法测定。结果列于表1，活性用最低抑菌浓度（MIC，μg/ml）表示。其中化合物A（实施例3中所述）是4″-O-[（S）-（+）-对-甲氧基扁桃酰]泰乐菌素，用下式表示：