[发明专利]用于胃肠外注射的药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及改善调节药学活性物质的药物代谢动力学与药理学性质的方法。本发明还涉及活性物质微粒及其在延缓释放性注射配方中的应用。

不易溶于生理介质中的一些生物活性物质，已经以微粒悬浮液形式得到应用，并用以肌肉内注射以得到缓慢溶解，这样也就达到了在人体或动物组织内作用较长。例如，曾试验过呈悬浮液的晶体粉末状的炔诺酮与炔雌甲醚的混合物，以制备肌肉注射避孕药(J.Garza Flores et al.，Contraception，5，1988，35(5)，471-481)。

或许由于这种微粒的粒度分布变化及其形状不规整，现有技术的这种组合物一般都有许多缺陷：

——活性物质释放曲线在刚刚注射后有一个明显的峰值，然后向下倾斜，这就增加了要得到足够持久的作用所必需的总剂量。

——在悬浮液中偶然生成凝块或硬的外层。

——需要使用大直径的皮下针，以避免在注射器出口阻塞的危险。

法国专利FR2070153(DUPONT DE NEMOURS)叙述过由聚丙交酯聚合物基体包裹的活性组分微粒悬浮液。这种技术降低了初始药效的急增作用，并减慢其活性物质的释放。然而，形状的不规则性在此也会在注射时产生操作事故的危险，这些微粒的形状、大小以及内部组成的变化导致在受体组织中溶解速率所不希望的易变性，也就是说引起了不能对药物代谢动力学作出准确预测的散乱效果。

欧洲专利EP257368(AMERICAN CYANAMID CO)叙述了由天然或合成的、低熔点(40-60℃)、装有如生长荷尔蒙的多肽微粒的脂肪和/或峰蜡微球体构成的胃肠道外使用的组合物。当将这些组合物注射给牛时，生长荷尔蒙可看出用蜡或脂肪包裹而延缓了其溶解，这将导致它在动物组织中停留延长，引起生长或乳汁分泌增加。当环境温度升高，尤其在热带国家(40-60℃)时，这些微球体有变形、粘合或聚结的趋势，这可能给搬运或储藏带来问题。因为在微粒中活性多肽的比例实际上限制在30-40％，注射这些微粒同样有缺陷，即在该组织中加进了大量的外来的、对组织又无用的载体物质，至少是活性物质的1.5-3倍。

在现有技术中曾使用其他的包裹或微胶囊技术，其中一部分技术在“Encyclopedia of Chemical Technology，3e edition，volume 15，pages 470-493(1981)，John Wiley and Sons.”中已有叙述。这样得到的微粒胶囊经常有大小很不相同的“中心”微粒，甚至根本无中心微粒。现有技术的微球体或微胶囊能缓慢溶解，那么总的来说延缓了主要活性组分的释放。然而，考虑到中心微粒或已分散的超细微粒的形状与质量混杂，这些微粒都被包裹在外部大小相似的胶囊，其活性组分的释放速率是不均匀的，并且精确控制释放，甚至根据时间精确地程序控制释放是不可能的。

另一方面，根据药理方案，用现有技术的这些制备方法得到的结果再现性与可靠性，对于如避孕之类的某些应用都是不充分的，这对实际上大规模应用构成了障碍。

有一类按程序控制的释放是所希望的，尤其当生物活性物质的作用与人或动物组织的天然生理循环(例如月经)相吻合时，或当这种作用是很重要(例如，在镇痛剂、生物碱、强心剂等情况下)时更是如此，以避免整个期间超剂量，或者相反，按照现有注射要求注射时剂量又不足。

本发明的目的在于提供例如指定用于前面所例举的应用方面，由胃肠道外注射实施延缓释放的配方，这种配方能精确控制这种释放，而没有现有技术中微粒悬浮液或微胶囊的缺陷。

这个目的可由使用实质上由药学活性物质组成的、无孔、定内径的直径为1～300μm的固体微球体而达到。

在给定的介质-溶剂(所希望的较好介质：体内的生理介质)中，微球体的溶解速率实质上是球体半径的函数，应理解为与球体的体积、表面积和半径相关的关系式。

根据本发明的一个观点，使用无孔的固体球体的事实能够准确知道微粒的质量-表面积关系，那么，借助于球体内径的选择，也就是说半径或半径分布的选择，能精确控制施用的一种或多种活性组分的释放率。这种同样的精确控制，在避免了超剂量用量或用量不足而需要补偿的同时，也就可以将一种或多种生物活性物质总服用量降低到能达到所要求的治疗效果，并且使在患病处产生的不希望的副作用的危险降低而所需要的最小量。