[发明专利]6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的制备方法

说明书

本发明涉及制备以下式表示的化合物的旋光异构体的方法：详述如下。由本发明方法制备的旋光异构体具有增强收缩力的效能，主要用作强心剂以改善急性和慢性心力衰竭患者的贲门排出。该旋光异构体还用作抗心律失常剂以防治心律失常。已发现其中之一旋光异构体具有所要求的药物性质。

事实上，许多化学物质是旋光的，即，它们互为右手或左手镜像，其中多数在生物工程中起着重要作用，例如，碳水化合物，氨基酸、肽、蛋白质、酶和生物碱等。旋光体系的立体有择性在生物活性化合物的研制中起着重要作用，例如参见《药物的立体化学和生物活性》E.J.Ariens ed.(Blackwell，1983年)。

公知的制备6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的外消旋混合物的方法参见美国专利第4876257号，该方法如下所示：该方法包括氯甲代氧丙环(1)与取代的哌嗪(2)加成得到产物(3)，产物(3)接着与嘌呤衍生物缩合成最终的外消旋产物(4)，如下所述。

在具药物性质的化合物的合成中，有许多途径可实现旋光性。用旋光拆分的方法可以对旋光异构体进行化学分离，但是这一方法的主要缺点是理论上只能得到外消旋起始化合物的至多一半的所需旋光异构体。

另一方法是不对称转化该转化既可以微生物(酶)又可以化学(用不对称模板分子)的方法实现。还有一方案是，可在高度立体有择合成过程中，利用手性建筑积木(手性合成单位)制备旋光化合物。

现有技术[见Sharpless等，J.Org.Chem.54，1295页(1989年)]还指出在仔细控制的条件下，某些亲核试剂如酚和由卤化铜催化的有机金属试剂与(2R)-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸盐或(2R)-(-)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸盐和(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸盐或(2S)-(+)-缩水甘油基3-苯磺酸盐反应，得到高过量对映体的旋光纯物质的产物。Sharpless等还指出使用在二甲基甲酰胺(DMF)中的酚的钠盐可得到高旋光纯的产物。

本发明涉及制备以下式表示的6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的方法：式中：

R表示或；

R₁表示氢、C_1-4烷基、环烷基、苄基、C_1-4链烯基、C_1-4炔基、环氧丙基或环醚；

X表示S、O、NH或NR₂，其中R₂是C_1-4烷基；

Y表示N或C＝；

Ar₁、Ar₂和Ar₃可以分别是氢、C_1-4烷基、苯基、取代的苯基，其中取代基是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、卤素(如氟、氯、溴和碘)或全卤、萘基、吡啶基或噻吩基，而至少Ar₁、Ar₂或Ar₃之一是芳族的；

Z表示氢、CN或CO₂R₃，其中R₃是氢、C_1-4烷基、羟基或卤素(如氟、氯或溴)；

Q表示氢、卤素、氨基、C_1-4烷基或羟基；但必须当Y是C＝时，Ar₃不存在。

该方法包括下列步骤：

a)在溶剂中，使下式表示的旋光缩水甘油基衍生物：

与下式表示的哌嗪衍生物盐反应：

产生下式表示的旋光环氧哌嗪衍生物：式中Ar是4-甲基苯基或3-硝基苯基，M是Na、K或Li；

b)旋光环氧哌嗪衍生物与下式表示的嘌呤衍生物的钠盐反应：

由这一方法制备的旋光异构体可用作心血管剂，特别用作强心剂，该异构体还可用作抗心律失常剂。

广义上说，本发明涉及制备6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的旋光异构体的方法。这些旋光异构体显示出增强收缩力的效能。

制备这些旋光异构体之一的方法以路线1示意如下。

                         路线1