[发明专利]新的三唑基酰肼衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及新的三唑基酰肼衍生物、其制备方法、含该物质的药用组合物以及将其用于治疗疾病和用于制备适合于治疗所述疾病的药用组合物。

根据本发明，提供了通式为下式（Ⅰ）的新的三唑基酰肼衍生物及其药用酸加成盐：

式中：Q表示氢或被C1-C4烷基任意取代的杂环基;或通式为SR1的基团，其中R1表示C1-4烷基或苯基-（C1-4烷基），或通式为NR2R3的基团，其中R2和R3分别表示氢、直链或支化的C1-6烷基或C2-6链烯基;

Z表示氢或通式为（C＝X）-（N-R4）-NR5R6的基团，式中X表示氧或硫，R4、R5和R6分别表示氢或C1-4烷基;

R7表示氢、C1-4烷基或苯基-（C1-4烷基）（被一个或多个卤原子任意取代）;

R8表示氢或通式为-（C＝X）-（N-R4）-NR5R6的基团，式中X、R4、R5和R6的定义同上，条件是当Z是通式为-（C＝X）-（N-R4）-NR5R6的基团时，R8为氢，而当Z是氢时，R8是通式为（C＝X）-（N-R4）-NR5R6的基团。

本发明包括所有通式为式（Ⅰ）的化合物的异构体或互变异构体。

本发明的新的化合物具有优异的生物效能和很低的毒性，例如，具有抗心绞痛性、安定一镇静作用、心血管酸分泌抑制作用、胃溃疡抑制作用和抗菌作用，并且还可用作其它药理活性衍生物的原料。

本文所用的“杂环基团”一词是指可由分别含一个或多个氮和/或氧原子的化合物形成的4-8元杂环基团或可通过使这种化合物相互之间或与苯发生缩合反应得到的一种基团。这种基团可以是芳族基团，或是部分或全部饱和的基团，并可以带有一个或多个取代基。

这种基团的例子有，例如氮己环基、吗啉基、对二氮己环基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、异恶唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡喃基、或δ-3-哌啶-1-基。

“烷基”一词则指直链或支化的含1-4或1-6个碳原子的饱和脂族烃基，如甲基、乙基、异丁基、叔丁基、正己基、辛基等。

所述“C2-6链烯基”是直链或支化链烯基（如乙烯基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基，2-己烯基等）。

“卤素”一词包括氟、氯、溴和碘原子。

化合物的通式为式（Ⅰ），式中Q代表吗啉代、甲硫基、二甲氨基或N-甲基哌嗪基及R7和R8分别表示氢和其药用酸加成盐时，该化合物的药用性能拥有特殊的价值。

特别推荐的典型通式（Ⅰ）的化合物是下列衍生物：

1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N-甲基-硫代碳酰肼，

1-（5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑-1-基）-硫代碳酰肼，

1-（5-氨基-3-N-甲哌嗪基-1H-1，2，4-三唑-1-基）-硫代碳酰肼，

1-（5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑-1-基）-N′，N′-二甲基硫代碳酰肼，

以及它们的药用酸加成盐。

通式（Ⅰ）的化合物是有机碱，所以它们可被转变为酸加成盐。可用无机酸或有机酸将通式（Ⅰ）的化合物制成其药用酸的加成盐。可列举的药用酸加成盐的例子有氢卤化物（如氢氯化物或氢溴化物）、碳酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和酒石酸盐。

进一步根据本发明，提供了一种制备通式（Ⅰ）的化合物及其药用酸加成盐的方法，该方法包括

a）使下列通式（Ⅱ）的三唑基酯与通式（Ⅲ）的肼衍生物反应，

式中Y表示氢或通式为（C＝X）-XR9的基团，其中X的定义同上，R9是C1-4烷基或苯基，（任意取代有1个或多个卤原子），

R7和Q的定义同上，

R10表示氢或通式为（C＝X）-XR9的基团，条件是当Y是氢时，R10是通式为（C＝X）-XR9的基团（其中X和R9的定义同上），而当Y是通式为（C＝X）-XR9的基团时，R10是氢，

式中R4、R5和R6的定义同上，或

b）制备通式为式（Ⅰ）子式的（Ⅰb）、（Ⅰc）和（Ⅰd）的异构体化合物，

制法是使通式为（Ⅱa）的三唑基酯与通式（Ⅲ）的肼衍生物反应：

式中R7、R9、X和Q的定义同上，

加热该反应中得到的通式为（Ⅰa）的化合物