[发明专利]用作C17-20裂解酶抑制剂的4-取代的17β-(环丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇和相关的化合物

说明书

本发明涉及4-取代的17β-（环丙基氨基）雄甾-5-烯-3β-醇及其它的相关化合物，还涉及应用上述化合物治疗与雄性激素有关病症的方法。更具体地说，本发明涉及下述通式的一组化合物

式中R是氢或甲基;R¹是氢、C_1-4的烷基或环丙基;且Q是

式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10个碳原子的链烷酰基或取代的C_2-4链烷酰基，其中的取代基是环戊烷或苯;Y′是氢或卤素;且Y″是甲基或卤素。在上面的结构式中，Z是二价的基团，在这些定义中Z仅是单一取代基（β），第二个价键被氢占有。含1-10个碳原子的链烷酰基团实例有乙酰基、丙酰基、丁酰基和癸酰基;取代的C_2-4链烷酰基团实例是环戊烷丙酰基和苯丙酰基。上述优选的卤原子是氟、氯或溴。优选的化合物Q结构为Ⅰ，更具体地说，这些化合物中Q为结构Ⅰ且Y′和Y″都是卤素。更为优选的化合物是那些Q为结构Ⅰ且Y′和Y″都是氟。

对于本发明来说，上述化合物与适于药用的酸形成酸加成盐与上述胺的效果相同。这些盐可以是无机酸的盐、有机羧酸盐和有机磺酸盐。无机酸有氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和其它的酸;有机羧酸有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、顺丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、苯乙醇酸和其它的酸;有机磺酸有甲磺酸和P-甲苯磺酸。

在本发明范围内，具体实例的化合物如下：

17β-（环丙基氨基）-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。

4，4-二氟-17β-（1-甲基环丙基氨基）雄甾-5-烯-3β-醇。

3β-乙酰氧基-17β-（环丙基氨基）-4，4-二氟雄甾-5-烯。

4，4-二氟-17β-〔N-甲基（环丙基氨基）〕雄甾-5-烯-3β-醇。

17β-（环丙基氨基）-4，4-二氟雄甾-5-烯-3-酮。

17β-（环丙基氨基）-4，4-二氯雄甾-5-烯-3β-醇。

17β-（环丙基氨基）-4β-氟雄甾-5-烯-3β-醇。

17β-（环丙基氨基）-4β-甲基雄甾-5-烯-3β-醇。

17β-（环丙基氨基）-4-氟雄甾-4-烯-3-酮。

17β-（环丙基氨基）-4-甲基雄甾-4-烯-3-酮。

使用一种氢化物还原剂还原适当的甾体化合物亚胺或烯胺，可以方便地制备本发明的化合物，其采用的化合物是3-羟基或3-链烷酰基羟基-△⁵甾族化合物。这里的起始物是亚胺，这个反应可如下用图解反应式说明：

在这种情况，用氢化物还原剂进行还原反应，优选的是在醇溶剂中的硼氢化钠试剂。为了得到含有酯化了的3-羟基基团化合物，把上述胺与苄酯基氯反应，得到相应的N-苄酯基化合物。而后，把该化合物酰化，例如用乙酐酰化，得到相应的3-乙酰氧基甾族化合物。用溴化氢和乙酸处理或者通过催化转移氢化处理，除去N-苄酯基保护基团。另一方面，3-乙酰氧基团或一些其它的保护氧基团，如3-（2-四氢吡喃氧）基团在17-亚氨基团被引入之前能存在于甾核上。在上述所有情况里，产物是一种二级胺，通过使用甲醛和甲酸的Eschweiler-Clarke反应处理或用甲醛溶液和硼氢化钠反应处理，二级胺可以转化成相应的N-甲基化合物。在此，3-羟基以一种四氢吡喃醚酯的形式存在，这些保护基团可以通过常规的步骤除去。即酯基团可以通过碱水解除去，醚能用稀酸处理除去。

那些R¹是C_2-4烷基的化合物可从17-环丙基氨基甾族化合物中获得。例如，用乙酰氯反应得到相应的乙酰胺，再用氰基硼氢钠还原，得到N-乙基化合物。在上述与酰氯反应也得到3-酯的情况里，还原反应后，通过碱水解该化合物，如用碳酸钾、甲醇和四氢呋喃组合物，或用酸水解化合物，如用氢氯酸，能除去这种酯基团。在后者得到氢氯化物的盐。

通过奥本诺尔（Oppenauer）氧化作用，使用异丙醇铝可以任意地把上述所得的3-羟基-△⁵-化合物转化成相应的3-酮-△⁵-化合物。