[发明专利]新型的磺酰胺基噻吩的制备方法

说明书

本发明涉及新的磺酰胺基噻吩的制备方法以及其作为抗白三烯（laukotriene）剂的应用。

本发明涉及下列通式Ⅰ的新型磺酰胺基噻吩的制备方法

式中，

Y是O或S，

A是单键或C_1-5直链或支链亚烷基，

R₁是甲基或三氟甲基，

R₂是H或COOH或COOR₃（其中R₃是C_1-4烷基），

当R₂为COOH时，本发明也涉及其药学可接受盐的制备方法上述方法包括：

a）使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物在惰性有机溶剂中反应

式Ⅱ中，Y是O或S，R₂是COOR₃（其中R₃是C_1-4烷基），式Ⅲ中A及R₁的定义如上，X是Cl或-O-SO₂-A-R₁（其中A和R₁定义如上），

b）如需要，将在步骤a）中得到的通式Ⅰ的酯（其中Y、A以及R₁的定义如上，R₂是COOR₃，R₃是C_1-4烷基）水解得到通式Ⅰ的游离酸（其中R₂是COOH），如需要，可使其与无机或有机碱反应而转化为药学可接受的盐，

c）如需要，可使在步骤b）中得到的通式Ⅰ的游离酸（其中R₂是COOH，Y、A和R₁的定义如上）脱羧基，得到其中R₂为氢的通式Ⅰ的化合物，

较好的通式Ⅰ的化合物是其中A是单键，R₁是三氟甲基的化合物。

特别好的化合物是5-（2-喹啉基甲氧基）-3-（1，1，1-三氟甲基-磺酰胺基）-2-噻吩羧酸甲酯，

5-（2-喹啉基甲氧基）-3-（1，1，1-三氟甲基-磺酰胺基）-2-噻吩羧酸，

1，1，1-三氟-N-〔5-（2-喹啉基甲氧基）-3-噻吩基〕-甲磺酰胺。

C_1-4烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及叔丁基。

步骤a）的反应最好这样进行，即使通式Ⅱ的化合物溶解或悬浮在一种惰性溶剂，诸如卤代有机溶剂（如二氯甲烷或氯仿）或醚（如乙醚）中;加入至少2当量的无机或有机碱，诸如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或者三甲基甲硅烷醇化物，最好是三乙胺或吡啶;在-80～30℃，最好是-20～20℃下，滴加通式Ⅲ的化合物在同一溶剂中的溶液。反应时间是30分钟～4小时，最好是30-90分钟。

由此而得到的通式Ⅰ的酯可以按步骤b）以通常方式用醇碱水溶液进行水解，得到通式Ⅰ的游离羧酸。为此目的，要将酯溶解在低级脂肪醇和水的混合物中，并加入2～6当量，最好是2～4当量的碱。然后将混合物在30～100℃下搅拌。在这样情况的反应时间是2～24小时，温度越高反应时间越短。

所得到的通式Ⅰ的化合物（其中R₂是COOH）可以用已知或有机碱转化为其医药可接受的盐。

盐的形成可以这样进行，即将所述通式Ⅰ的化合物溶解在适当的溶剂如水或低级脂族醇中;加入等量的所需碱，充分搅拌，反应完成后真空蒸馏除去溶剂。如果需要，在分离后可进行重结晶。

在医药上可以使用的盐是例如金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐（如钠、钾、镁或钙盐）。其他医药上可用的盐是例如同样易于结晶的铵盐。后者是由氨或有机胺衍生的，这些有机胺例如单、二或三低级（烷基、环烷基或羟烷基）胺，低级亚烷基二胺或者（羟基低级烷基或芳基低级烷基）低级烷基铵碱，其例子是甲基胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、三（羟甲基）胺基甲烷、氢氧化苄基三甲基铵等。