[发明专利]具有抗病毒活性的乌嘌呤衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一类具有抗病毒活性的化合物，它们的制备方法和它们作为医药的用途。

EP-A-242482（Beecham  Group，P.l.C.）描述了一组含有9-羟基烷氧基取代基并具有抗病毒活性的鸟嘌呤衍生物。

现在公开一类新的，结构独特的化合物，这些化合物也具有抗病毒活性。

因此，本发明提供了式（Ⅰ）化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁是羟基或氨基;

R₂是氢或氨基;

R₃是氢、羟甲基或酰氧基甲基;

R₄是下式的基团：

其中：

R₅和R₆分别选自氢、C_1-6烷基和任意取代的苯基;或

R₃和R₄合起来是：

其中：

R₆定义如上。

当R₁是羟基且R₂是氨基时，式（Ⅰ）化合物是一个鸟嘌呤衍生物;

当R₁是氨基且R₂是氢时，式（Ⅰ）化合物是一个腺嘌呤衍生物;

当R₁是羟基且R₂是氢时，式（Ⅰ）化合物是一个次黄嘌呤衍生物;以及

当R₁和R₂都是氨基时，式（Ⅰ）化合物是一个2，6-二氨基嘌呤衍生物。

通常，式（Ⅰ）化合物是一个鸟嘌呤或腺嘌呤的衍生物。

当R₃是酰氧基甲基时，其中的酰基的适当例子包括羧酰基，如C_1～7烷酰基和苯甲酰基，在其苯环上可被任意取代，如下文中对R₅/R₆的定义。优选的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。

R₅和R₆的适当例子包括氢、甲基、乙基、正一和异-丙基、正-，仲-，异-和叔-丁基、和任意被一个、二个或三个选自下列基团或原子取代的苯基，这些取代基团包括卤素，如氟、氯、溴和C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，其中的烷基部分是选自上述为R₅/R₆所列出的那些基团。

式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的盐的例子是与药学上可接受的酸，如盐酸、正磷酸和硫酸形成的酸加成盐，药学上可接受的盐还包括那些与有机碱，最好是与胺，如乙醇胺或二胺，和碱金属，如钠和钾所形成的盐。

由于式（Ⅰ）化合物含有一个膦酸根，合适的盐包括金属盐，如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐和铵盐或取代的铵盐，例如那些与低级烷基胺如三乙基胺，羟基-低级烷基胺如2-羟乙基胺，双-（2-羟乙基）-胺或三-（2-羟乙基）-胺形成的盐。

人们将会意识到式（Ⅰ）的一些化合物，特别是那些其中R₃不是氢的化合物，具有一个不对称的中心，因此可以以多于一种的立体异构体形式存在。本发明分别提供了这些单个的立体异构体和它们的混合物，包括外消旋体。这些异构体可以通过常规的色谱方法或使用拆解试剂进行分离，或者应用手性中间体，通过不对称合成制备单独的异构体。

式（Ⅰ）化合物，包括它们的碱金属盐可以形成溶剂化物，如水合物，并且无论在哪里本文中涉及一个式（Ⅰ）化合物或其一种盐时都包括这些溶剂化物。

人们将会意识到当式（Ⅰ）中的R₁是羟基时，化合物以主要的（ⅠA）结构的互变异构体形式存在：

本发明还提供了制备式（Ⅰ）化合物，或其药学上可接受的盐的方法，这些方法包括：

ⅰ）式（Ⅱ）化合物咪唑环的闭合：

其中X是一个可环化形成咪唑环的基团，如氨基或氨基衍生物，例如甲酰基氨基;或

ⅱ）式（Ⅲ）化合物嘧啶环的闭合：

其中Y是一个氨基或C_1-6烷氧基，用一个能够环化形成含有2-R₂′取代基的嘧啶环的缩合剂，得到其中R₁是羟基且R₂是氨基的式（Ⅰ）化合物;或

ⅲ）式（Ⅳ）化合物