[发明专利]新的药用酰胺及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及具有1，7-稠合的1H-吲哚-2-羧酸衍生物的3-氨基-1，4-苯并二氮杂_衍生物的新的酰胺和其盐，以及涉及含有这些化合物的药物制剂和这些化合物的制备方法。

从公布号为0167919的欧洲专利通报中已知有在3-位取代的、具有CCK拮抗作用的1，4-苯并二氮杂_衍生物。

肠促胰酶肽(＝CCK)是在胃肠组织和中枢神经系统中存在的肽，它具有广泛的各种作用谱，这种肽还有对大肠蠕动、胆囊收缩和外分泌的胰(腺)分泌产生兴奋作用，对胃排空产生抑制作用，并且对调节食欲也有影响。CCK拮抗剂是药理学有效物质，这些物质对CCK受体有结合能力，从而能抑制CCK诱发过程。

本发明的目的是开发具有CCK拮抗作用的，其作用特征得到了改进的新的化合物。

此外，本发明的另一目的是制备有价值的药理性质的1，7-稠合的1H-吲哚-2-羧酸的新衍生物。

已发现，本发明的1，7-稠合的吲哚-2-羧酸-N-(1，4-苯并二氮杂_-3-基)-酰胺具有CCK拮抗性能，这种酰胺的特征是具有新型药理学作用样式，有促进胃排空的显著作用的成份，良好的冶疗指数和毒性低。

因此本发明涉及通式I所示的新的1，7-稠合的1H-吲哚-2-羧酸-N-(1，4-苯并二氮_-3-基)-酰胺化合物，以及其酸加成盐。式中R¹为氢、低级烷基或有4-7个碳原子的环烷基烷基，

R²为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基，

R³为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基或R²和R³结合在两

  个相邻的碳原子上并共同表示带有1-2个碳原子的亚烷二

  氧基

R⁴为带有5至6个碳原子的环烷基、噻吩或一个任选取代的苯

  基a，

(式中

R⁷为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基，

R⁸为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基)，

R⁵为氢或卤素，

R⁶为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基

Z代表带有2-4个碳原子的亚烷基链，此亚烷基链可任选地被低级烷基进行单取代或双取代或在亚烷基链上可任选地稠合成为5-6环节的碳环，或者代表-X-CH₂-CH₂-链，其中X键合在吲哚结构的苯环上，X为氧或硫。

在式I所示的化合物中R′最好代表一个低级烷基。这种低级烷基可以是直链烷基或有支链的烷基，而且最好含有1-4个碳原子。作为环烷基烷基的例子可提及环丙基甲基。带有1-3个碳原子的直链的和支链的烷基，尤其是甲基证明是特别合适的R¹基。

如果在式I所示的化合物中取代基R²、R³和R⁶是一个低级烷基或含有低级烷基，这些低级烷基可以是带有1-5个碳原子，最好是带有1-4个碳原子的直链的或带支链的烷基，尤其是甲基或乙基。因此，低级烷基取代基最好是甲基，低级烷氧基取代基最好是甲氧基。卤素取代基R¹、R²、R³、R⁵和R⁶最好是氟、氯或溴。

取代基R²和R³最好在苯并二氮杂_结构上的7和8位，而且最好是氢、低级烷氧基，特别是甲氧基或低级烷基，特别是甲基，或者也可以是氯。8位上的甲氧基取代证明是特别有利的。

取代基R⁴最好是任选取代的苯基。5-苯基的取代基R⁷和R⁸最好是氢、低级烷基，特别是甲基、或卤素、特别是氟或氯，或者也可以是带有1-5个碳原子的低级烷氧基，例如异戊烷氧基。因此最合适的R⁴是未取代的苯基或氯取代的苯基。

如果取代基R⁴是一个环烷基，这个瑞烷基最好是环己基。

取代基R⁶最好是氢或也可以是卤素，特别是氟，或者是低级烷氧基，特别是甲氧基。取代基R⁵最好是氢。如果R⁵为卤素，此卤素最好是氯。