[发明专利]1－苄基－3－羟甲基－吲唑与脂族2－羟基酸的醚的制法

说明书

本发明涉及1-苄基-3-羟甲基-吲唑与脂族2-羟基酸的醚：及其与药用碱所成盐，还涉及中间体及其制备方法和包括其在内的药用组合物。

具体说，本发明的第一个目的是要提供一种通式如下的化合物及其与药用碱所成的盐(当R¹¹¹为氢时)：

A-CH₂-O-CRR¹-COOR¹¹¹    (Ⅰ)式中A是下式所示的1-苄基-吲唑-3-基核，R和R¹可相同或不同，它们是H或C₁-C₃烷基，R¹¹¹是氢或有1至4个碳原子的脂族饱和醇的保留部分；

很明显，当R和R¹相互不同时，式Ⅰ的化合物既可作为单纯的对映体，又可作为外消旋混合物存在。因此，本发明显然即涉及外消旋混合物又涉及到单纯的对映体，它们即可通过按常规方法分离外消旋混合物的方法制成，又可通过主体有择合成方法获得。除有特别说明外，实施例中所用带不对称碳原子的初始化合物均为外消旋混合物形式。

苄吲酸(Bendazac)是通式如下的已知化合物：

A-O-CH₂-COOH    (Bz)式中A的含意同上，它具有消炎作用(US-3,470,194)。对此化合物多年的持续研究表明，苄吲酸及其与药用碱的盐对于治疗某些血脂症(US4,352,813)、视网膜炎色点(EP-B-131,317)和白内障(US-4,451,477)均有疗效；近来还发现苄吲酸及其盐可防止角膜镜的不透光性(EP-A-255,967)。

基于这一发现，本发明主要是在1-苄基-吲唑-3-基(A)和(-O-CH₂-COOH)侧链之间加入亚甲基(-CH₂-)，这能改变苄吲酸的药理性能，并且与苄吲酸相反，式Ⅰ的化合物还具有止痛作用(实施例5)。

本发明的第二个目的是要提供一种制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：

ⅰ)(a)按常规工艺使式(Ⅱa)的化合物与碱金属或其适宜

      的衍生物反应生成式(Ⅱb)的醇盐：

             A-CH₂-Y   (Ⅱa)

      式中A的含意同上，Y是羟基；

             A-CH₂-OMe    (Ⅱb)

      式中A的含意同上，Me是碱金属原子；然后使化合物

      Ⅱb与式(Ⅲa)的化合物反应生成式(Ⅰa)的

      醚：

            X-CRR¹-COOR¹¹    (Ⅲa)

      式中R和R¹的含意同上，X是选自卤素和

   -Z-SO₂-O-基团的离去基团，其中Z是芳基或烷

   基；R¹¹是C₁-C₃烷基，

   A-CH₂-O-CRR¹-COOR¹¹    (Ⅰa)

   式中A、R、R¹和R¹¹的含意同上；或

(b)按常规工艺使式(Ⅱc)化合物与式(Ⅲb)的醇盐

   反应生成式Ⅰa的醚：

         A-CH₂-X    (Ⅱc)

   式中A和X的含意同上，

         MeO-CRR¹-COOR¹¹    (Ⅲb)

   式中R、R¹、R¹¹和Me的含意同上；或

(c)按常规工艺在强碱性氢氧化物作用下根据下列反应型

   式使式Ⅱa化合物与酮和氯仿反应：

  (Ⅱa)    (Ⅰ)

   式中A和Y的含意同上，R和R¹相同或不同，可以

   是C₁-C₃的烷基；

ⅱ)需要时，按常规工艺使酯Ⅰa水解生成相应的式Ⅰ