[发明专利]萘衍生物及其合成的中间体的制备方法

说明书

本发明涉及作为降血脂剂是有用的萘衍生物的制备方法。本发明也涉及它们的合成中间体。

1-（3-和/或4-低级烷氧基苯基）-2，3-二（低级烷氧基羰基）-4-羟基萘化合物和1-（3-和/或4-低级烷氧基苯基）-3-羟甲基-4-羟基-2-萘甲酸内酯化合物是有用的降血脂剂。

到目前为止，已知将2-（α-羟基-3和/或4-低级烷氧基苄基）苯甲醛或它的二-低级烷基乙缩醛与乙炔二羧酸二低级烷酯反应，并且如果需要，再使产物进行还原内酯化反应可以制得这些化合物[日本专利第一公报（Kokai）第267541/1986]。

本发明者经细致的研究并实现了一种新颖的萘衍生物的制备方法，其中的合成途经与常规方法完全不同。

根据本发明，采用下列步骤可以制备下式的萘衍生物：

（其中R¹和R²是低级烷氧基羰基或者两者结合在一起形成结构式为：的基团;R³和R⁴中的一个是氢原子或低级烷氧基，另一个是低级烷氧基;环A是取代或未被取代的苯环）：

A.使下式的三种化合物进行反应：

（其中R⁵是羟基的保护基团，R¹，R²，R³，R⁴和环A的定义同上），

B.将产物用酸处理给出下式的被护的含氧基-四氢化萘化合物：

（其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和环A的定义同上），

C.用氟离子给予体处理化合物（Ⅴ）或其盐给出下式氧代-四氢化萘化合物：

（其中R¹，R²，R³，R⁴和环A的定义同上），

D.进一步使化合物（Ⅵ）或它的烯醇式互变异构体氧化。

在碱性物质的存在下使起始化合物（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）的反应。碱性物质可以是任何常用的碱性物质，较好地可采用氨基化锂（例如二异丙氨基化锂）、芳基锂（例如苯基锂）或烷基锂（例如正丁基锂）。在被护含氧基乙腈化合物（Ⅱ）中用作羟基的保护基团（R⁵）可以是任何用来保护羟基的常规保护基团，较好地可采用单-、双-或三-低级烷基甲硅烷基（例如，甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基）、低级烷氧基-低级烷基（例如，甲氧基甲基）、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基（例如，甲氧基乙氧基甲基）或苯基低级烷基（例如苄基）。当在取代的乙烯化合物（Ⅲ）中的R¹和R²是低级烷氧基羰基时，可采用它们的反式取代化合物或顺式取代化合物。该反应较好地在冷却下，例如-78℃至-40℃下进行。所述的反应能在适当的溶剂中进行。作为溶剂，可以采用常规的有机溶剂，例如，四氢呋喃、醚、二甘醇二甲醚、己烷、甲苯、二甲苯。在进行所述的反应时，较好地是当被护的含氧基乙腈化合物（Ⅱ）与被取代的乙烯化合物（Ⅲ）反应后再将醛化合物（Ⅳ）加入反应体系中。

采用常规的方法对产物进行酸处理。作为酸可采用有机酸或无机酸，而采用有机酸（例如，三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸）则更为优选。可在室温下或加热时，例如10℃-50℃下进行酸处理。所述的反应可在合适的溶剂内进行，作为溶剂，较好地采用与三种化合物（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）的上述反应中所采用的相同的溶剂。

用氟离子供体对被保护的含氧基-四氢化萘化合物（Ⅴ）或其盐进行随后的处理可以采用常规方法。作为氟离子供体可采用任何常规的氟离子供体，较好地是采用氟化物与酸的化合物。氟化物包括碱金属氟化物（例如氟化钾）、氟化铵和四-（低级）烷基铵氟化物（例如，四甲基氟化铵、四丁基氟化铵），酸包括，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸。较好的氟离子供体也包括氟化氢之类。所述的反应在周围温度下于合适的溶剂中可有效地进行。溶剂包括任何常规有机溶剂，例如二氯甲烷或氯仿。