[发明专利]制备单-N-烷基化的对称多氮杂大环的方法

说明书

本发明涉及制备单-N-烷基化的多氮杂大环的方法。

T.A.Kaden在Top.Curr.Chem.121，157-75（1984）表明采用亲电子试剂和多氮杂大环来生产单-N-功能的多氮杂大环的简单烷基化的技术，结果所产生的单、双和三烷基化产物的混合物很难进行分离和提纯。为了克服此问题，M.Studer等人在Helv.Chim.Acta.69，2081-86（1986）和E.Kimura等人在J.Chem.Soc.Chem.Commun：1158-59（1986）采用大量过量的大环，如5-10当量于亲电子试剂的量。此外，M.Studer等人在上述文章上表明采碱助剂与大量过量的大环来制备单-N-烷基化产物的方法。这些方法都存在着要从大量过量的起始物料和无机盐来提纯所期望的单-N-烷基化产物是一个严重的问题。还有，采用大量过量的昂贵试剂也是使人却步的。

由F.Wagner等人在无机化学15，408（1976）所进行的其他单-N-烷基化的尝试，包括用强碱对多氮杂大环的过渡金属络合物进行选择性脱质子化然后再用二碘甲烷进行烷基化作用。此化合物的进一步合成操作还必须除去金属和进行提纯这些都是十分麻烦的。

其他的提供单-N-官能多氮杂大环的合成路线，包括冗长的保护、官能化作用、去保护过程，这些都是各有特殊要求并不是一般的方法。例如，参阅P.S.Pallavincini等人在美国化学会志109，5139-44（1987）和EP-0232751（1984）的发表内容。

鉴于现有技术对烷基化技术的上述这些限制。最好是采用一种直接烷基化方法，此法并不依靠采用过量的大环和碱助剂，而又能选择性地制备所期望的单-N-烷基化产物。

令人意想不到的是，本发明提供一种选择性地制备单-N-烷基化产物而无需采用大量过量的大环和碱助剂的方法。本发明是直接制备单-N-烷基化多氮杂大环的新方法，它包括将亲电子试剂与1到5当量的多氮杂环在无促进质子转移的溶剂中进行反应。此方法对于所期望的单-N-烷基化产物比双、三、四或更高的N-烷基化产物有较大的选择性。

本发明涉及适宜的亲电子试剂（E）和没有碱的多氮杂大环（M）在一种相对非极性，最好是相对的非质子传透溶剂中进行反应。E对M的比率约1当量的E对5当量的M，较好是1当量的E对约3当量的M，更好是1当量的E对2当量的M，最好是1当量的E对1当量的M。

本发明的方法是一种十分普通的方法，能与不同的多氮杂大环和亲电子试剂选择性地制备单-N-烷基化产物。稍为过量的多氮杂大环是可取的以保证亲电子试剂转化完全，但是，当采用有大量过量的多氮杂大环时，唯一不同的是在离析的产率只有很小的差别。

在本发明中采用的多氮杂大环必须至少含有二个氮原子，但是，此多氮杂大环也可含有其他杂原子如氧原子（多氧杂氮杂大环）或硫原子（多硫杂氮杂大环），在多氮杂大环中也包括任何对称的环，如多氮杂大环、氮杂氧杂大环，或双环多氮杂大环（即桥连部份或稠环，但单-N-烷基化反应只发生在饱和环的氮原子上），它带有能进行单-N-烷基化的仲胺。此种仲胺最好都是化学等价的。大环最好是具有一个对称面和杂原子的总数（O.S.N）应是整数。最后大环也含有亚甲基部份、（-CH₂-）n，其中n是2-4，是作为杂原子间的间隔物。术语“多氮杂大环”是指那些具有杂环的，如1，4-二氮杂环己烷、1，3，7-三氮杂环壬烷、1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷、1，4，7，10，13，16-六氮杂环十八烷、1，7，13-三氮杂-4，10，16-三氧杂环十八烷、1，7-二氮杂-4，11-二硫杂环十二烷和类似物。