[发明专利]头孢菌素化合物

说明书

本发明涉及一种具有强大的抗微生物活性的新颖的头孢菌素化合物及其合成的中间产物。

迄今为止，人们已经知道许多头孢菌素抗生素可作为抗菌剂，例如，在日本专利第二公报（Kokoku）第5916/1987中已揭示了（6R，7R）-7-｛（z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（2-羧基丙-2-基）-氧基亚氨基]乙酰氨基｝-3-（1-吡啶鎓甲基）头孢-3-基-4-羧酸盐（普通名：头孢噻甲羧肟Ceftazidime）具有强大的抗微生物活性。

本发明涉及一种下式的新颖的头孢菌素化合物、其药学上可接受的盐以及它的合成的中间产物。

其中R¹是氨基或被保护的氨基，R²是有1-3个杂原子的取代的或未取代的杂环基，杂原子选自由氧原子和硫原子所组成的组;R³是羧基或被护的羧基;R⁴是亲核残基;R⁵是羧基、被护的羧基或是式为：-COO^-的基团。

本发明的新颖的头孢菌素化合物及其盐对包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的种种微生物显示出强大的抗微生物活性，它作为抗菌剂则是一种有用的药物。例如，所需求化合物（Ⅰ）作为化疗剂使用于恒温动物（包括人）以及作为动物饲料中的营养补充物时它可用来治疗由上述革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌所引起的感染疾病。

较优选的本发明化合物是这样的式（Ⅰ）化合物，其中亲核残基R是乙酰氧基、任选地有取代基的吡啶（鎓）基、任选地有取代基的喹啉（鎓）基、异喹啉（鎓）基、2，3-环戊（并）吡啶（鎓）基、5，6，7，8-四氢喹啉（鎓）基、菲啶（鎓）基、取代的噻唑啉（鎓）基、取代的四唑基硫代基或是式为：的基团（其中R⁶是低级链烯基、任选地有取代基的低级烷基、任选地有取代基的苯基或是含氮杂环基）。

在上述的化合物中，治疗上更优选的化合物是这些式（Ⅰ）化合物，其中亲核残基R⁴是乙酰氧基;吡啶（鎓）基;有1-3个取代基的吡啶（鎓）基，该取代基是选自由氨基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基和苯基所组成的组（例如，3-氨基-2-甲基吡啶（鎓）基、5-氨基-3-甲氧基吡啶（鎓）、3-氨基甲酰基吡啶（鎓）基、4-苯基吡啶（鎓）基;喹啉（鎓）基;被低级烷基、低级烷氧基或卤原子所取代的喹啉（鎓）基（例如，6-氯喹啉（鎓）基、6-氟喹啉（鎓）基、6-溴喹啉（鎓）基、6-甲基喹啉（鎓）基、6-甲氧基喹啉（鎓）基、3-溴喹啉（鎓）基、4-氯喹啉（鎓）基、4-甲基喹啉（鎓）基;异喹啉（鎓）基;2，3-环戊（并）吡啶（鎓）基;5，6，7，8-四氢喹啉（鎓）基;菲啶（鎓）基;低级烷基取代的噻唑啉（鎓）基（例如，4-甲基噻唑啉（鎓）基）;低级烷基取代的四唑基硫代基（例如，1-甲基四唑基-5-硫代基）;或是式为：的基团[其中R⁶是低级链烯基（例如丙烯基）;低级烷基（例如，甲基）;有取代基的低级烷基，该取代基选自由低级烷基硫代基、苯基、羟基取代的苯基、硫代氨基甲酰基和N-低级烷基硫代氨基甲酰基所组成的组（例如，甲基硫代甲基、硫代氨基甲酰基甲基、硫代氨基甲酰基丙基、N-甲基硫代氨基甲酰基甲基、苄基、3，4-二羟基苯乙基;有取代基的苯基，该取代基选自由羟基和氨基所组成的组（例如4-羟苯基、3，4-二羟苯基、3-氨基-4-羟苯基）或是2-（桥）氧基-吡咯烷基。

本发明化合物的另一些实例是这些式（Ⅰ）化合物，其中R¹是氨基;R³是羧基;R⁵是羧基或是式为：-COO^-的基团。

较优选的本发明化合物是这样的式（Ⅰ）化合物，其中R²是呋喃基或噻吩基。

最优选的化合物是这些式（Ⅰ）化合物，其中R⁴是喹啉（鎓）基、6-氯喹啉（鎓）基或式为：的基团（其中R⁶是硫代氨基甲酰基甲基、3，4-二羟苯基或3，4-二羟基苯乙基）。