[发明专利]用于治疗尿失禁的化合物

说明书

本发明涉及能够用于治疗尿失禁的化合物。具体地说，本发明涉及可以用于治疗膀胱机能紊乱的化合物，这种膀胱机能紊乱与膀胱平滑肌或感觉和运动神经支配的机能改变有关。

两种化合物，即双苯丁胺（N-叔丁基-3，3-二苯基-1-甲丙胺）和羟丁宁（2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸-4-（二乙氨基）-2-丁炔基酯）现在被临床用于治疗尿失禁，尤其是治疗紧急尿失禁。这两种化合物是抗胆硷能药物，它们除了能够松驰膀胱平滑肌和保持尿之外，还有其他的典型抗胆硷能药物的性能，例如由于阻滞迷走神经而导致心率增加（心动过速），抑制唾液和支气管的分泌，抑制眼的调节等等。因为抗胆硷能药物或抗毒蕈硷药物的所有组分的主要作用在性质上与最熟悉的组分阿托品的作用相似，所以术语阿托品和类似阿托品也适合使用。

美国专利2009144公开一组具有上述重要治疗特性而且“价值近似阿托品”的化合物。没有进一步说明“价值近似阿托品”的类型。但有理由认为，这组化合物象阿托品一样用于治疗某些机能紊乱，即用于治疗胃肠道的痉挛收缩状态、十二指肠溃疡、分泌过多、多汗症、心博徐缓和帕金森氏综合症。但是，据我们所知，没有人提出将该专利化合物用于治疗膀胱机能紊乱。对于法国专利申请2333501;2340724和2421891中公开的化合物也是正确的。

法国专利申请2333501公开一组化合物，所述的化合物具有抗惊厥和抗攻击素的性能。法国专利申请2340724公开一组具有抗心律失常性能的化合物，而法国专利申请2421891公开一组用于治疗呼吸机能紊乱的化合物。

本发明涉及的化合物，其中某些是新的，用于治疗膀胱机能紊乱。具体地说，本发明涉及的化合物基本上有选择地作用于膀胱，而且具有最小的其他抗胆硷能药物的副作用。已经发现，本发明的化合物基本上不影响心脏功能、唾液分泌或眼的调节。本发明化合物可以用下述通式Ⅰ表示：

式中Ar是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基;R¹是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基;R²是氢、低级烷基;R³是NR⁴R⁵，式中R⁴和R⁵可相同或不同，是低级烷基，或式中R⁴和R⁵作为整体时，它们与氮原子形成一个环，上述环可随意被低级烷基取代;n是0或1;m是2或3。本发明还涉及该化合物同生理上可接受酸的盐和当该化合物是旋光异构体时的外消旋混合物与单异构体。

当然，本文在“低级烷基”或“低级烷氧基”中使用的术语“低级”表示烷基有1-4个原子（包括1和4在内）。R¹最好是氢、羟基或甲基，而R²最好是氢或甲基。关于R⁴和R⁵最好这些取代基中的至少一种是支链烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。Ar最好是非取代苯基，n是0，当R⁴和R⁵与氮原子一起形成一个环时，它们形成一个可随意被甲基取代的哌啶环。

通式Ⅰ的化合物可同生理上可接受的酸，有机和无机酸形成盐，而且本发明包括游离碱及其盐。酸加成盐的例子包括氢氯化物、氢溴化物、氢富马酸盐、甲磺酸盐等等。

下列化合物是特别优选的：

N-甲基-N-〔3-（N-叔丁基-N-甲氨基）-丙基〕-2，2-二苯基-乙酰胺，

N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，

N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，

N-甲基-N（3-二乙基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，

N-甲基-N-（3-二异丙基氨丙基）-2，2-二苯基-2-羟基-乙酰胺，

N-甲基-3-（2，6-二甲基-哌啶子基丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，

N-甲基-N-（3-二甲基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，

N-甲基-2-（2，2，6，6-四甲基哌啶子基乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，

N-甲基-N-（3-二仲丁基氨丙基）-2，2-二苯基乙酰胺，

N-（2-二异丙基氨乙基）-2，2-二苯基乙酰胺，

N-甲基-N-（2-二异丙基氨乙基）-2-甲基-2，2-二苯基乙酰胺。

在本发明的范围内具有通式Ⅰ化合物相同性能的新化合物可用下述通式Ⅱ定义：