[发明专利]芳族甾类5-α-还原酶抑制剂制备方法

说明书

本发明涉及合成甾类化合物的某些新颖取代的芳族A环类似物，含有这些化合物的药物组合物，以及应用这些化合物抑制哺乳动物甾类5-α-还原酶的方法。

已知是雄激素的一类甾族激素具有这样的身体特征，即能区别雄性与雌性。在能生产激素的几种器官中，睾丸生产的这类激素量最大。脑中枢对于雄激素生产发出主要控制作用。当生产控制失效时，造成雄激素生产过多，引起多种身体现象和病态。例如普通痤疮、皮脂溢、女性多毛症、良性前列腺肥大等都与雄激素量增高有关系。此外，男性外形脱发现象也与雄激素量有连带关系。

睾甾酮是睾丸分泌的主要雄激素，并且是雄性血浆中的主要雄激素甾类化合物。现在已知5-α-还原雄激素是某些组织如前列腺和皮脂腺中的活性激素。因此，循环的睾甾酮就作为二氢睾甾酮（DHT）的一种前体激素，它是在这些组织（而非在其他组织中）如肌肉和睾丸中的5-α-还原的类似物。甾类5-α-还原酶是一种与NADPH（还原型辅酶Ⅱ）有关的酶，它能将睾甾酮转化为DHT。这种酶在雄性发展中的重要性由于发现在雄性假两性体中遗传性甾类5-α-还原酶缺乏而被大大突出。（Imperato-McGinley，J.等，1979，J.Steroid  Biochem.11：637-648）。

由于认识到在许多病症中提高DHT量的重要性，激励人们努力去合成这种酶的抑制剂。业已披露了数种已知的甾类5-α-还原酶抑制剂。

第一种抑制剂是由Hsia和Voight于1973所披露的17-β-羧酸甾类化合物（J.Invest.Dermat.，62，224-227）。披露了一种开环甾类化合物并发现可用作为5-α-还原酶的亲合性标记物（Robaire，B.等，1977，J.Steroid  Biochem.，8，307-310）。报道了一种重氮酮甾类化合物，可作为一种强力的时间性甾类5-α-还原酶抑制剂（Blohm，T.R.等，1980，Biochem.，Biophys.Res.Comm.，95，273-280;USP  4317817，1982年3月2日）。还披露了一组4-氮杂甾类化合物，它们是甾类5-α-还原酶抑制剂（USP  4377584，1983年3月22日;Liang，T.等，1983，J.Steroid  Biochem.，19，385-390）。还表明，一种6-亚甲基甾类化合物是一种时间性甾类5-α-还原酶失活剂（Petrow，V.等，1981，Steroids，38，121-140）。

还有一些描述其他甾类5-α-还原酶抑制剂的文献：USP  4361578（1986年6月2日）描述了一类高甾类酶抑制剂。USP  4191759披露了17β-羧基-4-雄甾烯-3-酮的酰胺，它是活性的甾类5-α-还原酶抑制剂。日本专利J  60  146855-A和J-60116657-A披露了具有多种活性的苯胺衍生物，包括对5-α-还原酶的抑制活性。日本专利J60142941-A披露了苯基取代的酮类具有对5-α-还原酶抑制活性，欧洲专利EP  173516-A披露了多种具类似活性的苯基取代的酰胺。Shiseido提出了萜烯衍生物是甾类5-α-还原酶的活性抑制剂（日本专利J  59053417-A）。

还描述了取代的雄甾烯衍生物用钯催化的羰基化作用（Caachi，S.等，1986，Tet，Lett.，27，3931-3934;Dolle，R.等，1987，J.C.S.Chem.，Comm.，904-905），但未披露这些合成化合物的生物活性。

本发明是以这样的发现为基础，即合成甾类化合物的某些取代的芳族A环类似物能抑制甾类5-α-还原酶。这些化合物是强力的酶抑制剂。

本发明的优选化合物和应用于本发明药物组合物和方法的化合物包括：

17β-（N，N-二异丙基羧酰胺）-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-羧酸，

17β-（N-丁基羧酰胺）-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-羧酸，

17β-（N，N-二异丙基羧酰胺）-雌甾-1，3，5（10），16-四烯-3-羧酸，

17β-（N-丁基羧酰胺）-雌甾-1，3，5（10），16-四烯-3-羧酸，

17β-（N，N-二异丙基羧酰胺）-雌甾-1，3，5（10），6，8-五烯-3-羧酸，

17β-（N，N-二异丙基酸酰胺）-2-甲基-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-羧酸，

17β-（N，N-二异丙基羧酰胺）-4-甲基-雌甾-1，3，5（10）-三烯-3-羧酸，