[发明专利]生产头孢素化合物的方法

说明书

本发明涉及有利于工业生产3-（3-氧丁酰氧甲基）-3-头孢-4-羧酸（下文称之为“3-丁酰化合物”）的方法，该化合物是抗菌素或用作合成抗菌素的中间体。在该方法中所采用的原料是相应的3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸（下文称之为“3-羟基化合物”）。

无论是作为抗菌化合物还是作为合成抗菌化合物的中间体，3-丁酰化合物都是重要的。生产这类化合物的方法一直是众多研究的课题。

例如，在下列文献中描述了3-丁酰化合物作为中间体的用途“Chemical        Reviews，86，251-252（1986）;和英国专利1544103号。”

用于生产3-丁酰化合物的已知方法包括由3-羟基化合物与烯二酮反应，在文献“Chemical        Reviews，86，251-252（1986）;和英国专利1544103号。”中介绍了这类方法。

通过7-位的去酰化作用可以将那些在其7-位有酰胺基团的化合物转化为相应的7-氨基-3-（3-氧丁酰甲基）-3-头孢-4-羧酸（下文称之为“7-氨基-3-丁酰化合物”）。例如，在英国专利1544103号中介绍了这一生产方法。

但是，从商业生产考虑，并不能说合成3-丁酰化合物的上述先有技术方法没有缺点。例如，该方法的不足之处在于：反应完全一般至少须要30分钟为一个反应周期，该反应在低温下几乎不能进行，而且所期产物的收率有时也不高。

实际上，如果在合成具有7-位酰胺基团的3-丁酰化合物之后要进行7-位去酰化反应的话，由于在低温下进行7-位去酰化反应，那么在低温下应该有效地进行3-丁酰化合物的合成。但是，当采用低温反应时，用于合成3-丁酰化合物的先有技术方法需要很长的反应时间，因此，从经济观点考虑，不能说它是有利的。

本发明者进行了各种研究，以期开发一种更经济的生产3-丁酰化合物的方法。结果发现：当3-羟基化合物在4-（叔胺基）吡啶存在下与烯二酮反应时，与先有技术方法相比，出乎意料，该反应在很短时间内即达反应完全，并以更好的收率得到所期产物。在低温下该反应进行得十分顺利，并且，如果该反应产物是在7-位带有酰氨基的3-丁酰化合物的话，则可不经分离或纯化，以反应混合物的形式，在同一反应器中，在相同的低温条件下，即可进行7-位酰化作用，以很好的收率得到7-氨基-3-丁酰化合物。基于这些发现，完成了本发明。

因此，本发明的特征在于：

（1）一种生产3-丁酰化合物的方法，该方法包括使3-羟基化合物在4-（叔胺基）吡啶存在下与烯二酮反应，和

（2）一种生产7-氨基-3-丁酰化合物的方法，该方法包括使7-酰氨基-3-羟甲基-3-头孢-4-羧酸（下文称之为“7-酰氨-3-羟基化合物”）在4-（叔胺基）吡啶存在下与烯二酮反应，并使所得7-酰氨-3-（3-氧丁酰氧甲基）-3-头孢-4-羧酸（下文称之为“7-酰氨-3-丁酰化合物”）在7-位去酰化。

在实施本发明中用作起始原料的3-羟基化合物是具有3-位羧基的3-头孢化合物或其盐或其脂。因此，在实施本发明中用作起始原料的是经发酵生产可得或发酵产物经化学或酶处理可获得的那些3-羟基化合物。这类3-羟基化合物的优选实施例是式（Ⅰ）所示化合物：

式中R¹是氢原子，保护基或酰基，R²是氢原子或甲氧基或甲酰氨基，M是氢原子，成盐基团，或酯残基。

所采用的7-酰氨基-3-羟基化合物是具有7-位酰氨基，3-位羟甲基，4-位羧基的3-头孢化合物或其盐或其酯，例如，具有7-位酰氨基的那些3-羟基化合物。这类7-酰胺基-3-羟基化合物的优选实例是式（Ⅰ^a）所示化合物。

式中R^1a是酰基，其他符号定义同前。

式（Ⅰ）或（Ⅰ^a）化合物中优选的实例是不溶于无水有机溶剂的两性物质，例如（Ⅰ^b）所示化合物：

式中M的定义同前。这类两性物质（Ⅰ^b）中的典型实例是去乙酰头孢菌素C，通过发酵方法可以以很高的单位浓度生产该化合物，该化合物也是发酵生产头孢菌素C的付产物。

按照本发明得到的3-丁酰化合物是具有3-位3-氧丁酰氧甲基，4-位羧基的3-头孢化合物或其盐或其酯。3-丁酰化合物中的优选实例是式（Ⅱ）所示化合物：

式中各符号的定义同前，在4-（叔胺基）吡啶存在下，化合物（Ⅰ）与烯二酮反应即可得到该化合物。