[发明专利]抑制免疫系统功能的新型肽，含有它们的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及分子式（1）-（16）的新型肽：

D-Arg-Lys-D-Asp，（1）

Arg-D-Lys-Asp，（2）

D-Arg-D-Lys-D-Asp，（3）

Arg-D-Lys-D-Asp，（4）

D-Arg-Lys-Asp，（5）

D-Arg-D-Lys-Asp，（6）

Arg-Lys-D-Asp，（7）

Arg-Lys-D-Asp-Val，（8）

Arg-Lys-Asp-D-Val，（9）

D-Arg-Lys-Asp-Val，（10）

Arg-D-Lys-Asp-Val，（11）

Lys（Arg）-Asp，（12）

Lys（Arg）-D-Asp，（13）

Arg-Lys（Arg）-Asp，（14）

Arg-Lys-Asp（Val），（15）和

Arg-Lys-D-Asp（Val）    （16）

它们的酸加成盐和含有这些肽的药物组合物。

另一方面，本发明提供了分子式（1）-（16）的新型肽和含有它们的药物组合物的制备方法。

上述分子式（1）-（16）的肽能够抑制免疫系统的某些部分的作用。

本发明还涉及通过采用上述肽或含有它们的组合物来抑制免疫系统的功能而治疗包括人在内的哺乳动物的一种方法。

本发明的化合物是胸腺生成素的活性中心的衍生物和非对映体。但是，当已知的肽Arg-Lys-Asp，Arg-Lys-Asp-Val（匈牙利专利说明书第185，263号）和Arg-Lys-Asp-Val-Tyr（匈牙利专利说明书第183，579号）被考虑作为胞腺生成素的活性中心时，会产生明显的刺激免疫效应[Drugs    of    the    Future    11，764（1986），和Drugs    of    Today    22，17（1986）]，本发明的肽甚至会显示出相反的活性。

业已知道，几种疾病的起因或伴随综合症可归咎于免疫系统的动态功能的失调。免疫刺激剂被用于治疗遗传的，天生的（出生后或分娩后，老年）和后天的免疫缺乏疾病（例如，感染后和手术后，爱滋病等）。但是，所存在的几种疾病或症状可归因于因机体的防御机理的自发修饰而导致免疫系统功能增加或出现暂时的不需要的功能。在自身免疫疾病中，防御系统不可能从“外源”中区别出“自身”，因此，它通过所产生的抗体而保护了不受自身抗原的作用。此外，借此出现了严重的后果。过敏性疾病是由于外源物质引起抗体的产量增加而引起的。随器官移植的排异反应也是机体正常和健康的功能，但是，它应在短时内停止以允许移植的外源器官在机体内组建。

环磷酰胺｛2-[双（2-氯乙基）氨基]-四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烷氧化物｝，硫唑嘌呤[6-（1-甲基-4-硝基-5-咪唑硫基）嘌呤]和皮质甾类被用于治疗自身免疫疾病，和H-1阻断受体的抗阻胺药被用于治疗过敏症，环孢菌素（cyclosporin）是一种用于器官移植的必需药，它属于免疫抑制剂，可抑制免疫功能的增加或抑制免疫系统的正常功能的减弱。

一些伴随的副作用可以通过免疫抑制药物的相对低的治疗指数（＜10）来解释。因此，它们只能在严格的医疗控制条件下用药，同时，通常只能用一个有限的时期。肽型活化剂的一个特别的优点在于它们具有超高的治疗指数（＞100-1000），即通常，它们的引发有害效应的剂量比它们的有效剂量高几个数量级，在生理条件下，它们迅速地降解，不在机体内积聚。在短的使用寿命内，它们的效应取决于它们高效地启动复杂活动的能力。

业已发现，新型的，分子式（1）-（16）的Arg-Lys-Asp和Arg-Lys-Asp-Val免疫刺激肽为含有D-氨基酸的非对映体和在赖氨酸的α-或α-和ε-氨基上连接有精氨酸以及在天门冬氨酸的β-羧基上含有缬氨酸的称谓的异构肽所在几个免疫试验中显示了抑制效应。尽管根据迄今为止我们所得到的知识（如可参考美国专利说明书第4，505，853号），两种类型的修饰通常是多少有些伴随着耐酶性的增加，肽稳定性的增强和初始生物效应的较长时间的持续。

本发明的分子式（1）-（16）的新型肽是通过在溶液中连续采用活性酯的偶合步骤而逐步使链加长的方法和/或肽化学中已知的混合酸酐方法而制备的，α-氨基和/或α-和ε-氨基的结合步骤是：