[发明专利]制备5-羟色胺拮抗药的方法

说明书

本发明提供具有对5-HT₁选择性活性的丙醇胺类化合物，它在β-受体上有极微的作用。

已知有多种化合物对5-羟色胺受体有作用。然而，目前可以评价的只是5-羟色胺受体的若干公认的部位和亚型-参见Middlemiss，Annual Reports of Medicinal Chemistry，21，41-50（Academic Press，1986）和Glennon，J.Med.Chem.，30（1），1-12（1987）。例如，那些对于5-HT₁受体选择性配位体的化合物对心血管系统、摄食行为、性功能、胃肠道功能和体温具有作用。

若干丙醇胺类例如心复宁和心得安表明对于5-HT₁有拮抗作用，但由于它们的β-阻断活性，因而它们不是用于5-羟色胺受体的选择性试剂。

本发明提供一种选择性拮抗5-HT₁受体的方法，该方法是通过给哺乳动物施用拮抗作用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐：

式中Ar是下列基团：

R₁是在三个相连的碳原子中一个碳原子上被取代的任意甲基基团;

R₂是氢、C₁-C₄烷基、三氟甲基、羟基、（C₁-C₄烷基）-O-、（C₁-C₄烷基）-S（O）p-或卤素;

R₃是C₃-C₈环烷基或下式的双环烷基：

其中a和c各为1-5，b是0-5，并且（a+c）＞2;

Z是直链或支链的C₄-C₁₀烷烃、烯烃或炔烃基团，可以被C₁-C₄烷基或苯基任意取代的（C₄-C₈环烷基）-G-，一个下式的双环烷基：

其中a和c各为1-5，b是0-5，并且（a+c）＞2，

Z或可以是由苯基任意取代的C₂-C₁₀烷基，其中该苯基可以被如上述定义的R₂任意取代;或是-（C₁-C₄亚烷基）-T-（C₁-C₄烷基），T是-O-，-S-，-SO-或-SO₂-;

其中：

每个G各为一个键，或C₁-C₄亚烷基;

X是-H、-COY、-CN或C₁-C₄烷基;

Y是-OH、-O-（C₁-C₄烷基）、或-NH₂;

表示单键或双键;

Ra和Ra′各为氢或C₁-C₃烷基，或它们与其相连的碳原子一起形成一个C₃-C₈环烷基环;

P是0、1或2;

A是-O-、-S-、-NH-或-NCH₃-和

m是0、1、2或3;

虽然已知诸如心复宁和心得安一类化合物能拮抗5-HT_1A和5-HT_1B受体，但它们用于此的浓度远超于阻断β-受体的浓度。因此，它们在有关5-HT₁受体疾病的治疗性能和治疗状况方面的有效性受到了限制。

我们意想不到的发现，在这类化合物的胺官能团上用较长的和/或空间障碍较大的取代基来延展或取代这类化合物异丙胺取代基可以提供具有更多选择性的5-HT₁受体拮抗药，也就是说，同拮抗5-HT_1A受体相比较，它们与拮抗β-HT₁受体的浓度比至少为1.0。因此，本发明所使用的化合物应能用于治疗各种有关5-HT₁受体的病情，但并不随之而产生β-阻滞剂作用。因而可以观察到用于本发明的化合物所期望的作用包括治疗性机能障碍、抑郁症、食欲不振、焦虑症、精神分裂症、胃肠病、头痛和心血管疾病。