[发明专利]杂环化合物

说明书

本发明涉及新的杂环硝基甲烷衍生物，它是醛糖还原酶的抑制剂，并在治疗例如糖尿病或半乳糖血的一些外周作用中具有价值。本发明还提供应用该杂环硝基甲烷衍生物和含有这类衍生物的药物组合物治疗一种或多种这类外周作用的方法。此外，本发明涉及制备该类新衍生物的新方法，以及制备含该硝基甲烷衍生物的药物制剂的新方法。

醛糖还原酶在温血动物(如人)中可催化转化醛糖类(如葡萄糖和半乳糖)为相应的醇糖类(如分别为山梨糖醇和半乳糖醇)。醇糖类不易透过细胞膜，但一旦形成，往往只能通过进一步代谢除去。其结果是，醇糖类趋向于蓄积在形成它的细胞内，这引起了内部渗透压的增高，导致足以破坏或损害细胞自身的功能。此外，醇糖类浓度的增加可导致其代谢物的异常含量，这使它们本身可损害或损伤细胞功能。醒糖还原酶具有较低的底物亲和力，一般仅在较高浓度醛糖的存在下才起作用。在糖尿病(过量的葡萄糖)和半乳糖血(过量的半乳糖)的临床条件下，存在有如此高的浓度。因此，醛糖还原酶抑制剂可用于减少或预防糖尿病和半乳糖血的这些外周作用的发展，而该二种病症可能部分是由于山梨糖醇或半乳糖醇分别在眼、神经和肾的组织中累积而引起的。这些外周作用包括，例如斑点水肿、白内障、视网膜病、神经痛和损伤的神经传道等。

虽然已发现许多醛糖还原酶抑制剂并进行了临床评价，但仍继续需要其它的抑制剂。本发明是部分基于满足这个要求而进行、而且也发现了某些杂环硝基甲烷衍生物具有意外的醛糖还原酶抑制作用。

按本发明中，提供了式Q.SO₂.CH₂.NO₂(此后称为式I)的新的硝基甲烷衍生物或其无毒的盐，其中Q是5，9或13个环原子的单环、双环或三环芳香杂环，其原子之一是氧，硫或式-NR-基，其余的原子是碳；

R是氢，(1-6C)烷基，苯基或苯基(1-4C)烷基，后二者可任意地带有1或2个取代基，此取代基分别选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；其中所述的芳香杂环基Q可任意地带有至多3个取代基，此取代基可分别选自：卤素、氰基、羧基、至多6个碳原子的烷氨基或二烷氨基，(1-6C)烷酰胺基，(1-6C)烷酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(3-6C)链烯氧基，(1-6C)烷氧基，氟代(1-4C)烷氧基，羟基(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，(1-6C)烷氧基羰基，(1-4C)亚烷基二氧基，(1-6C)烷磺酰氨基，至多7个碳原子的烷基或二烷基氨基甲酰基，至多6个碳原子的烷基或二烷基氨基磺酰基，式-S(O)_n·R¹(其中n为0或1或2的整数，R¹是(1-4C)烷基)的基团，苯基，苄基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰氨基和苯磺酰氨基，后六个取代基的苯环上可任意地带有1或2个取代基，这些取代基可分别选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；当Q是双环或三环杂芳基时，Q上可选择的取代基分别选自羟基、氨基、硝基和氟代(1-4C)烷基；

在本文中术语“烷基”包括直链和支链烷基，但对具体的烷基如“丙基”则只特指直链(“正”)，任一支链异构体如“异丙基”则特别指明。类似的习惯用法用于其它通用术语。

可以理解，就如上定义的某些式I的化合物而言，当1个或多个取代基含有不对称碳原子时，可以光学活性或外消旋体形式存在。因此，本发明在其活性成份的定义中包括了具有抑制醛糖还原酶性质的任一这样的光学活性体或外消旋体。光学活性体的合成可用本领域中熟知的有机化学标准技术进行，例如，从光学活性起始原料合成或折分外消旋体。同样地，可以用本文后面所述的标准实验室试验评价其对醛糖还原酶的抑制性质。

芳香杂环基Q的特指基团包括：例如呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二苯并噻吩基和二苯并呋喃基，以及在其环氮原子上带有取代基R的吡咯基，吲哚基和咔唑基。

可以理解，当存在二价基团亚烷基二氧基时，则Q一般只带有另外一个任意的取代基，而且最好是双环或三环芳香杂环部分。