[发明专利]新型炔属、氰基芒霉素/腺苷衍生物的制备方法

说明书

在涉及病毒生长和繁殖、细胞的病毒转化、恶性细胞的生长等许多生物过程以及象趋药性和分泌这样的过程中，都牵连了与S-腺苷基-L-甲硫氨酸（Adomet）有关的甲基转移反应[见P.M.Ueland医药综述，34，223（1982）]。通常，这些甲基转移反应是用各种甲基转移酶催化的，在许多甲基受体基质的甲基化作用中所述甲基转移酶用Adomet作为甲基供体基质，所述甲基受体基质的例子有儿萘酚;降肾上腺素;组织胺;5-羟色胺;色胺;膜磷脂;赖氨酰，精氨酰，组氨酰，门冬氨酰，谷氨酰，以及某些蛋白的羧基;tRNA和mRNA;以及DNA。由于甲基由Adomet转移到适合的甲基受体基质中，所以这些不同的甲基转移酶生成了S-腺苷-L-高半脱氨酸（AdoHcy）副产品。

已表明AdoHcy是一种与Adomet有关的甲基转移反应的有效的反馈抑制剂。这种甲基转移酶的反馈抑制作用是AdoHcy的生物降解作用控制的，通过S-腺苷基-L-高半脱氨酸水解酶提供对于AdoHcy组织含量的体内平衡调节。熟悉本技术领域的人员通常认为S-腺苷基-L-高半脱氨酸水解酶的活性在AdoHcy的细胞组织含量的调节中起重要作用，并由此控制了与AdoHcy有关的甲基转移反应的活性。

本发明的化合物是S-腺苷基-L-高半脱氨酸水解酶的抑制剂。因此，这些化合物抑制了自然产生的AdoHcy的生物降解作用，并导致了AdoHcy组织含量的提高。AdoHcy含量的提高反过来又提供了一种对与各种Adomet有关的甲基转移反应的内生反馈抑制作用，所述反应与涉及病毒生长和繁殖、细胞的病毒转移、毒性细胞的成长，以及例如趋药性和分泌这些过程的甲基转移反应有关。因此，本发明的化合物作为这些生物过程的抑制剂是有效的，而且目的用途，例如作为治疗身患各种病症的患者的治疗剂（所述病症包括病毒感染和肿瘤）也是有效的。

本发明涉及新的炔属、氰基和丙烯系芒霉素/腺苷衍生物，它们可用作S-腺苷基-L-高半脱氨酸水解酶的抑制剂，作为抗病毒剂和抗肿瘤剂也是有效的。

本发明提供了式（1）所示的新型化合物及其药用盐：

其中

V为氧基、亚甲基或硫基，

R₁为乙炔基或氰基，

A₁和A₂分别为氢、卤素或羟基，条件是A₁为羟基时，A₂为氢，而A₂为羟基时，A₁为氢，

Y₁为氮，CH基，CC1基，CBr基或CNH₂基，

Y₂和Y₃分别为氮或CH基，

O为NH₂、NHOH、NHCH₃或氢，以及

Z是氢，卤素，或NH₂。

另外，本发明还提供了式（1a）所示的新型化合物及其药用盐：

其中    V为氧基，亚甲基或硫基，

R₂为氢或C₁-C₄烷基，

A₁和A₂分别为氢、卤素或羟基，条件是当A₁为羟基时，A₂为氢，而A₂为羟基时，A₁为氢，

Y₁为氮，CH基，CCl基，CBr基或CNH₂基，

Y₂和Y₃分别为氮或CH基，

O是NH₂、NHOH、NHCH₃，或氢，以及

Z是氢，卤素，或NH₂。

本发明还提供了一种对需要的患者抑制与Adomet有关的甲基转移活性的方法，所述方法包括服用一种有效抑制量的式（1）或式（1a）所示化合物。

本发明的另一个实施方案是一种治疗患有肿瘤（或新生物）病症的患者或控制患肿瘤病症的患者肿瘤生长的方法，该方法包括服用一种有效抗肿瘤剂量的式（1）或（1a）化合物。

本发明的又一个实施方案是治疗患病毒性感染的患者或控制患此病的患者的方法，该方法包括服用一种有效抗病毒量的式（1）或（1a）化合物。