[发明专利]N9-取代的腺嘌呤N1-取代的胞嘧啶的制备方法

说明书

本发明涉及对反转录病毒具有活性的有机嘧啶和嘌呤化合物。

人的免疫抑制病毒（HIV），也称为人的T-淋巴管性病毒Ⅲ型（HTLV-Ⅲ）、淋巴结病有关的病毒（LAV）、或AIDS有关的反转录病毒（ARV）是对T-细胞致病的辅助物/诱导物，并且是获得性免疫缺损综合症（AIDS）和有关疾病的病原剂。

业已发现，各种嘧啶和嘌呤烷基衍生物及其类似物显示出各种各样的生理活性[keller等人，Biochem.Pharmacol.30，3071（1981）;欧洲专利No.55，239;欧洲专利No.146，516;Hua等人，J.Med.Chem.30，198（1987）;Phadtare等人，J.Med.Chem.30，437（1987）]。此外，人们发现二脱氧核苷和有关的化合物抗HIV有效[Mitsuya等人，proc.Nat.Acad.Sci.USA83，1911（1986）;Mitsuya等人，Proc.Nat.Acad.Sci    USA，82，7096（1985）;Herdewijn等人，J.Med.Chem.30，1270（1987）;Mits    uya等人，Nature325，773（1987）;Mitsuya等人，在：“AIDS，Modern    Concepts和Therapeutic    Challenges”中（S.Broder，Ed，），1987，Marcel    Dekker，New    York，P.303]。

本发明的目的是克服上面指出的现有技术的不足。

本发明的另一个目的是提供具有新结构的化合物。

本发明的进一步的目的是提供抗HIV、AIDS病原剂以及抗哺乳动物的反转录病毒具有新奇的活性化合物。

本发明还有的另一个目的是提供本发明化合物的合成方法。

本发明更进一步的目的是提供用于治疗AIDS的药物组合物。

本发明涉及在1-位上被各种杂环基团及其适宜药用的酸的盐取代的1，2-丁二烯-4-醇类。已发现，这些化合物是有用的抗反转录病毒剂。本发明的化合物对于抗人的免疫抑制病毒（HIV）以及抗其他哺乳动物反转录病毒是有效的。

本发明化合物具有下式：

HOH₂C-CH＝C＝CH-B

4′    3′    2′    1′

（式1）

其中B是由嘧啶或嘌呤的一部分，如胞嘧啶，5-氯、5-溴、5-碘和5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶和有关的含有饱和或不饱和烷基，如5-乙基、5-乙烯基和5-乙炔基官能团的5-烷基衍生物，6-氨基嘌呤（腺嘌呤），2，6-二氨基嘌呤，6-羟基嘌呤（次黄嘌呤）和2-氨基-6-羟基嘌呤（鸟嘌呤）衍生的杂环。在B上的杂环取代基还包括3-和7-脱氮杂嘌呤类，如3-脱氮杂腺嘌呤和7-脱氮杂腺嘌呤，和8-氮杂嘌呤类，如8-氮杂腺嘌呤，以及6-氮杂嘧啶类，如6-氮杂胞嘧啶。

用于治疗反转录病毒感染（如HIV引起的获得性免疫缺损综合症）的组合物含有至少一种式1化合物或其适宜药用盐的有效量。

本发明还包括合成式1化合物的方法，式1中的B是由嘧啶或嘌呤的一部分，如胞嘧啶，5-卤胞嘧啶（其中卤素是溴、氯、碘或氟），5-甲基胞嘧啶和在5-位上含有饱和或不饱和烷基的有关烷基衍生物（其中烷基选自由乙基、乙烯基和乙炔基组成的组）;6-氨基嘌呤（腺嘌呤）;2，6-二氨基嘌呤;6-羟基嘌呤（次黄嘌呤）;2-氨基-6-羟基嘌呤（鸟嘌呤）;3-和7-脱氮杂嘌呤，如3-和7-脱氮杂腺嘌呤类;8-氮杂嘌呤类，如8-氮杂腺嘌呤;和6-氮杂嘧啶类，如6-氮杂胞嘧啶中衍生的杂环。

图1表示腺丙二烯对ATH8细胞抑制HIV的致细胞病的效应。

图2表示胞丙二烯对ATH8细胞抑制HIV的致细胞病的效应。

图3表示腺丙二烯对H9细胞抑制HIV的感染和复制。

图4表示胞丙二烯对H9细胞抑制HIV的感染和复制。

业已发现，能有效抗哺乳动物反转录病毒的本发明化合物是式1化合物，其中B代表由嘧啶或嘌呤的一部分衍生的杂环。其中可包含的杂环基团如下：胞嘧啶，5-卤代胞嘧啶（其中卤素选自由溴、氯、碘和氟组成的组），5-烷基胞嘧啶（其中烷基选自由乙基、甲基、乙烯基和乙炔基组成的组）;取代的嘌呤（选自由6-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、6-羟基嘌呤和2-氨基-6-羟基嘌呤组成的组）;3-和7-脱氮杂嘌呤类;和6-氮杂嘧啶类。