[发明专利]新型4-氯-3-氨磺酰苯甲酰肼-制备方法，含此化合物的药物组分及其医疗用途

说明书

本发明涉及通式为（Ⅰ）的新型苯并咪唑衍生物及其可作药用的盐类和含有这些化合物的药物组合物：

其中，R为氢原子或三氟甲基、羧基、C₂～C₅烷氧羰基、氰基、苯甲酰基、氨磺酰基或C₁～C₄烷基磺酰基;

R¹为氢原子或直链或支链C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷硫基、C₁～C₄烷基磺酰基、苄硫基、苄基磺酰基、苯基、羟基或硫基;及

R²为氢或氯原子。

通式为（Ⅰ）的化合物具有利尿和排盐利尿的功效。

早些时候已叙述过，苯环上含有游离羧基（DE-OS    NOS.1，122，541和2，247，828）、羧酸酰胺基（DE-OS    NO.1，158，927）或羧酸酰肼基（HU-PS    NOS.150，352和152，300）的氯苯氨磺酰型化合物的利尿性。因此，从第一类基团得到的呋喃苯胺酸/DE-PS    NO.1，122，541;和K.Sturm等;Chem.Ber.99，328（1966）/，从第二类基团得到的Diapamide/L.T.Blouin等;J.New    Drugs    3，302（1963）/和从第三类基团得到的Clopamide/E.Jucker等;Arznein.-Forsch.13.269（1963）/已成为众所周知的药品。

本发明化合物的化学结构大大不同于上面提到的已知的利尿性化合物。

具有利尿作用的苯并咪唑型衍生物已在US-PS    NO.4，420，487中作了叙述。但这些化合物并不含苯甲酸酰肼部分，其结构大大不同于本发明的化合物。

本发明的化合物在大鼠上按5mg/Kg口服剂量用法与二氢氯噻嗪类（dihydrochlorothiazide）和呋喃苯胺酸作了比较。按照例1制得的化合物已证明在排尿体积及离子多尿（症）方面疗效尤为明显，并有很好的Na/K指数。

除了其优异的功效外，特别好的一点是，本发明化合物的医疗安全性好于“高上限”物质，这是因为利尿和排盐尿的开始和过程并不迅速和激烈。其效力在服用后持续24小时。

与参照药品相比，例1所述的这种化合物的另一优点是甚至在高剂量（30mg/Kg）的情况下也不会导致葡萄糖允许剂量的任何下降，对尿酸浓度或血清的胆固醇含量没有大的影响。

本发明化合物的急性毒性明显低于比较所用的参照药，而且其治疗安全指数很好。

本发明化合物的抗高血压性在自然血压（SH）的雄鼠上以5mg/Kg的剂量作了试验。服用后12小时例1化合物使血压降低21.1%。呋喃苯胺酸用作参照药，则需100mg/Kg的剂量才能产生相似的血压下降幅度。

供人类口服，可以使用含1至200mg有效成分和常用载体及赋形剂一起制成的片剂，胶囊或糖衣丸粒;静脉注射可以使用以水溶性盐（诸如碱金属盐，例如钠盐）形式存在的含有效成分的可注射液剂。

本发明另一方面也提供了制备通式为（Ⅰ）的新化合物及其可作药用盐类的方法，其中：

R为氢原子或三氟甲基、羧基、C₂～C₅烷氧羰基、氰基、苯甲酰基、氨磺酰基或C₁～C₄烷基磺酰基;

R¹为氢原子或直链或支链C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷硫基、C₁～C₄烷基磺酰基、苄蚧④谢酋；⒈交Ⅳ腔蛄蚧?及

R²为氢或氯原子，

这种化合物的制备方法包括：

a）将通式为（Ⅱ）的1-氨基苯并咪唑衍生物：

（这里R和R¹与上面的定义相同），与通式为（Ⅲ）的羧酸衍生物反应，

式中，X为氯原子或羟基、-OCH₂CN、甲氧基、乙氧基、-OCOOCH₃或-OCOOC₂H₅基;

R²与前面相同;