[发明专利]2-氧杂-异头孢菌素化合物的制造方法

说明书

本发明涉及具有抗菌作用的2-氧杂-异头孢菌素化合物及其医学上允许的盐、其制造方法。本发明还涉及含有该化合物的抗菌剂组合物。

有些有抗菌作用的2-氧杂-异头孢菌素衍生物是已知的，例如在特开昭51-192387就有记载。

但是，本发明的异头孢菌素衍生物在结构上和通常的2-氧杂-异头孢菌素化合物是不同的。

本发明的主要目的是提供具有抗菌活性的2-氧杂-异头孢菌素化合物。

本发明的另一个目的是提供含有抗菌量的所述的2-氧杂-异头孢菌素化合物的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供制造所述2-氧杂-异头孢菌素化合物及其医学允许盐的方法。

本发明提供了下列通式（1）表示的2-氧杂-异头孢菌素化合物及其医学允许的盐。

式中，

R¹为有保护基的氨基;

R²为低级烷基，被羧基任意取代的环烷基，环烷基（低级）烷基，低级链烯基，低级炔基或者下式的基团：

-A-R⁵

（式中，A为低级亚烷基，R⁵为氰基，羧基或氨基甲酰基）;

R³为下列基团：

式中，n为1或2，m为0～4的整数，R⁶为低级烷基、低级链烯基或者下式的基团：

（式中，D为低级亚烷基，R⁸为羟基，氨基甲酰基，环烷基或低级烷酰基），R⁷表示氢原子，氰基（低级）烷硫基，氨基甲酰基或含有1-3个选自氮及氧原子的杂原子的不饱和5元杂环基，B^-为阴离子基，1为0或1，

上述基团：

可与具有1-2个选自羟基，低级烷氧基及低级烷酰氧基的取代基的苯环形成稠环];

R⁴为羧酸盐基，羧基或者酯化羧基。

但是，当R⁴羧酸盐基时，1为0，当R⁴为羧基或酯化羧基时，1为1。

另外，本发明还提供了含有有效抗菌量的通式（1）的化合物或其药学上允许盐的抗菌组合物。

本发明提供了制造通式（1）的化合物及其药学允许盐的方法。

本发明的上述通式（1）的化合物对广范围的戈兰氏阳性菌及戈兰氏阴性菌有优良的抗菌活性。特别是对作为阳性菌的金黄色葡萄球菌（“Staphylococcus    aureus    FDA-209-P），肺炎链球菌（Streptococcus    pneumoniae）及白喉棒状杆菌（Corynebacterium    diphtheriae）有优越的抗菌活性。此外，对绿脓菌等葡萄糖非发酵菌也显示出优越的抗菌活性。另外，本发明的化合物具有在活体内吸收性良好，药效持续时间长，毒性低等特点，对耐性菌，临床分离菌也有优良的效果。此外，本发明的化合物稳定性高，吸收，排出性优良。即，肾排出高，胆汁输送良好。向包括肺在内的各内脏器官内的分布高。最小抑制浓度和最小杀菌浓度差小。免疫抑制作用，过敏反应等副作用小。

因此，本发明的化合物对各种由病原菌引起的人类，动物，鱼类的疾病是很有用的治疗剂，此外，也可用作医疗器具的外用杀菌剂和消毒剂。

在本说明书中出现的各基团具体如下所述。

氨基的保护基为通常的保护基，例如1-6个碳的低级烷酰基（如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基等）;被1-3个囟原子置换的2-6个碳的低级烷酰基（如一氯乙酰基，一氟乙酰基，一溴乙酰基，一磺乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，3-氯丙酰基，2，3-二氯丙酰基，3，3，3-三氯丙酰基，4-氯丁酰基，5-氯戊酰基，6-氯己酰基，3-氟丙酰基，4-溴丁酰基等）;具有1-3个苯基且烷基部分有1-6个碳原子的苯基（低级）烷基（如苄基，α-苯乙基，β-苯乙基，3-苯基丙基，二苯甲基，三苯甲基等）;烷氧基部分的碳原子数为1-6的苯基（低级）烷氧羰基（如苯基甲氧羰基，1-苯基乙氧羰基，2-苯基乙氧羰基，3-苯基丙氧羰基，4-苯基丁氧羰基，5-苯基戊氧羰基，6-苯基己氧羰基等）;烷氧基部分的碳原子数为1-6的低级烷氧羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基等）。