[发明专利]2-(杂环烷基)咪唑并-吡啶-嘧啶化合物的制备方法

权利要求书

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐或立体化学异构体的方法，式(Ⅰ)为：

式中-A¹=A²-A³=A⁴-是下式所示二价基，

其中(a-1)-(a-6)这些基中1个或2个氢原子，各自可用卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、三氟甲基或羟基取代；

R¹是氢、C_1-10烷基、C_3-6环烷基、Ar¹、用1个或2个Ar¹基取代的C_1-6烷基、或式-Alk-G-R²基；式中

R²是氢；用Ar²任意取代的C_2-6链烯基；C_3-6炔基；Ar¹或是Ar¹、羟基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、Ar²-氧羰基或是Ar²-C_1-6烷氧基羰基任意取代的C_1-6烷基；以及

G是O、S或NR³；所述R³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基或Ar²-C_1-6烷基；

R是氢或C_1-6烷基；

m是1、2、3或4；

n是1或2；

L是氢、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷氧羰基、Ar²-C_1-6烷氧羰基、Ar²-羰基、Ar²-磺酰基、C_3-6环烷基、用Ar²、C_1-12烷基任意取代的C_2-6链烯基、下式的基：

-AlK-Z¹--R⁶(b-3)，或

式中R⁴是Ar²、Het、氰基、异氰酸根基、异硫氰酸根基、Ar²-磺酰基或卤素；

R⁵是氢、Ar²、Het或用卤素、Ar²或Het任意取代的C_1-6烷基；

R⁶是氢、Ar²、Het或用卤素、Het或Ar²任意取代的C_1-6烷基；

R⁷是Ar²或萘基；

Y是O、S、NR⁸；所述R⁸是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或Ar¹-羰基；

Z¹和Z²各自分别是O、S、NR⁹或直接键；所述R⁹是氢或C_1-6烷基；

X是O、S或NR¹⁰；所述R¹⁰是氢、C_1-6烷基或氰基；以及每个AlK是C_1-6亚烷基；

Het是选自如下的一个基团：任选由一或二个取代基取代的吡啶基，其取代基各自选自卤素、氨基、一和二(C_1-6烷基)氨基、Ar²-C_1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨羰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧羰基、羟基、C_1-6烷氧羰氧基、

Ar²-C_1-6烷基、羧基；任选由硝基取代的吡啶基氧化物；任选由一或二个取代基取代的嘧啶基，其取代基各自选自卤素、氨基、C_1-6烷氨基、Ar²-C_1-6烷氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar²-C_1-6烷基；任选由C_1-6烷基或卤素取代的哒嗪基；任选由卤素、氨基、C_1-6烷基取代的吡嗪基；任选由卤素、C_1-6烷基取代的噻吩基；任选由卤素、C_1-6烷基取代的呋喃基、任选由C_1-6烷基取代的吡咯基；噻唑基，并任选由C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、Ar²或Ar²-C_1-6烷基所取代；任选由一或二个取代基取代的咪唑基，其取代基各自选自C_1-6烷基、Ar²-C_1-6烷基、硝基；任选由C_1-6烷基取代的四唑基；任选由C_1-6烷基取代的1，3，4-噻二唑基；任选由C_1-6烷基取代的5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪-2-基；任选由C_1-6烷基取代的4，5-二氢噻唑基；任选由C_1-6烷基取代的噁唑基；任选由C_1-6烷基取代的4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑基；任选由C_1-6烷基取代的1，4-二氢-2，4-二氧代-3(2H)-嘧啶基；

任选由不超过三个取代基取代的4，5-二氢-4-氧嘧啶基，其取代基选自C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷氧羰氨基、Ar²-氨羰氨基、Ar²-C_1-6烷氨基、C_1-6烷氨基；2-氧代-3-噁唑烷基；任选由羟基、C_1-6烷基取代的吲哚基；任选由羟基、C_1-6烷基取代的喹啉基；任选由羟基、C_1-6烷基取代的喹唑啉基；任选由C_1-6烷基取代的喹喔啉基；任选由卤素取代的二氮杂萘基；1，3-二氧代-1H-异吲哚-2(3H)-基；任选由C_1-6烷基、卤素取代的2，3-二氢-3-氧代-4H-苯并噁嗪基和2，3-二氢-1，4-苯并噁二嗪基；任选由C_1-6烷基取代的二噁烷基；任选由C_1-6烷基取代的-2-氧代-2H-1苯并吡喃基和4-氧代-4H-1-苯并吡喃基；哌啶基；吡咯烷基；如下式的基：

式中X¹和X²各自是O、S；R¹¹、R¹²、R¹⁴、R²²、R²⁴各自是C_1-6烷基、Ar²-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基；R¹³、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²³各自是氢、C_1-6烷基、羟基、巯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤素、(C_1-6烷氧羰基)C_1-6烷基；

G¹是-CH=CH-CH=CH-、-S-CH=CH-、-N=CH-NH-；

G²是-CH=CH-CH=CH-、-S-(CH₂)₂-、-S-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-S-CH=CH-、-HN-CH=CH-、NH-(CH₂)₂-、NH-(CH₂)₃-；

G³是-CH=CH-CH=CH-、-CH₂-NH-(CH₂)₂-、-S-CH=CH-、-S-(CH₂)₃-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH=CH-CH=N-、-N=CH-N=CH-、-CH=N-CH=N-；

G⁴是-CH=CH-CH=CH-、-CH₂-NH-(CH₂)₂-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH=CH-CH=N-、-N=CH-N=CH-、-CH=N-CH=N-；

G⁵是-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N=CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH=CH-CH=N-、-N=CH-N=CH-、-CH=N-CH=N-；

G⁶是-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=-CH-、-CH=CH-CH=N-、-N=CH-N=CH-、-CH=N-CH=N-；

其中，G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、G⁶中的一个或二个氢原子或式(c-2)、(c-3)中的苯部分的氢原子，当这些氢原子是与碳原子相连时，可以由C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基、卤素所取代，当这些氢原子是与氮原子相连时，可以由C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、Ar²-C_1-6烷基所取代；

Ar¹是用1、2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、巯基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、羧基、C_1-6烷氧羰基和C_1-6烷基羰基；噻吩基；卤噻吩基；呋喃基；C_1-6烷基取代的呋喃基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噻唑基或用C_1-6烷基任意取代的咪唑基；以及

Ar²是用1、2或3个取代基任意取代的苯基，这些取代基各自选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、巯基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、羰基、C_1-6烷氧羰基和C_1-6烷基羰基，

条件是当L是C_1-2烷基时，R¹不是氢、2-甲基苯基、苄基、4-氯苄基或4-甲氧基苄基；该方法的特征在于：

Ⅰ.a)在反应惰性溶剂中，需要时，则在

有脱水剂存在下，将式(Ⅱ-a)或(Ⅱ-b)的中间产品环化，式中X³是O、S或NH；L、R、R¹、-A¹=A²-A³=A⁴-、n、m的定义如前；

b)在反应惰性溶剂中，使式(Ⅲ)的酸或其官能衍生物与式(Ⅳ)芳香二胺反应；式中L、R、R¹、-A¹=A²-A³=A⁴-、n、m的定义如前；

Ⅱ.a)在反应惰性溶剂中，需要时，在碱存在下，将式(Ⅴ)的哌嗪或六氢-1H-1，4-二氮杂用式(Ⅵ)的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶进行N-烷化，

式中W是反应活性离去基团；L、R、R¹、-A¹=A²-A³=A⁴-、n、m的定义如前；

b)在还原介质中，式(Ⅴ)的哌嗪或六氢-1H-1，4-二氮杂与式(Ⅶ)的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶进行还原N-烷化，式中L、R¹、R、-A¹=A²-A³=A⁴-、n、m的定义如前述，

Ⅲ.在反应惰性介质中，使式(Ⅷ)的哌嗪或六氢-1H-1，4-二氮杂与式(Ⅸ)的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶或其金属取代物进行反应；式中W、L、R、R¹、-A¹=A²-A³=A⁴-、n、m的定义如前述，

(Ⅳ)在反应惰性溶剂中，用式中W为反应活性离去基团的式W-R^1-a(Ⅺ)的试剂将式(Ⅰ-b)化合物N-烷化，从而制备式(Ⅰ-a)化合物，

式中R^1-a的含义同R¹，并且条件是R¹不是氢；式中R、R¹、L、-A¹=A²-A³=A⁴-、n、m的定义如前述，

Ⅴ.a)在反应惰性溶剂中，用式L¹-W(Ⅺ′)的试剂将式H-D(Ⅰ-d)的化合物N-烷化，从而制备式L¹-D(Ⅰ-c)的化合物，式中L¹的定义同上述L，条件是L不是氢；

D是如下式的基团，以下同此定义：

式中-A¹=A²-A³=A⁴-、R、R¹、n、m的定义如前述，

b)在还原介质中，用式L²=O(Ⅻ)的酮或醛将式H-D(Ⅰ-d)的化合物还原N-烷化，所述L²=O是式L²H₂的中间产品，该中间体式中两个成对的氢原子由O=置换，从而制备式L²H-D(Ⅰ-C-1)的化合物；式中L²是成对的二价基，包括C_3-6亚环烷基、C_1-12亚烷基、R⁴-C_1-6亚烷基、R⁵-Y-C_1-6亚烷基和R⁶-Z²C(=X)-Z¹-C_1-6亚烷基

c)在反应惰性溶剂中，用式R^5-a-W(ⅫⅠ)的中间产品将式H-Y-AlK-D(Ⅰ-c-3)烷化，该中间体的式中R^5-a是Ar²或Het，从而制备式R^5-a-Y-AlK-D(Ⅰ-c-2)的化合物，

d)在反应惰性溶剂中，用式W-AlK-D(Ⅰ-c-4)的化合物将式R^5-a-Y-H(ⅪⅤ)的中间产品烷化，式中R^5-a是Ar²或Het，从而制备式(Ⅰ-c-2)化合物；

e)在反应惰性溶剂中，式R⁶Z^2-a-H(ⅩⅤ)的试剂，式中Z^2-a的含义同上述Z²，条件是Z²不是直接键，与式X=C=N-AlK-D(Ⅰ-c-6)的化合物反应，从而制备式R⁶-Z^2-a-C(=X)-NH-AlK-D(Ⅰ-c-5)的化合物；

f)在反应惰性溶剂中，式R⁶-N=C=X(ⅩⅥ)的异氰酸酯或异硫氰酸酯与式H-Z^1-a-AlK-D(Ⅰ-c-8)的化合物反应，式中Z^1-a的含义同上述Z²，条件是Z²不是直接键，从而制备式R⁶-NH-C(=X)-Z^1-a-AlK-D(Ⅰ-c-7)的化合物；

g)在反应惰性溶剂中，式R⁶-C(=X)-OH(ⅩⅦ)的试剂，需要时，在将式(ⅩⅦ)的OH转化为反应活性离去基团后，与(Ⅰ-c-8)反应，或在有能形成酯或酰胺的试剂存在下，由(ⅩⅦ)与(Ⅰ-c-8)反应，从而制备式R⁶-C(=X)-Z^1-a-AlK-D(Ⅰ-c-9)的化合物；

h)在反应惰性溶剂中，式L³-C_2-6亚链烯基-H(ⅩⅧ)的亚链烯基化合物，式中L³是Ar²、Het、Ar²-磺酰基或式R⁶-Z²-C(=X)-的基，与式(Ⅰ-d)的化合物反应，从而制备式L³-C_2-6亚链烯基-D(Ⅰ-c-10)的化合物；

i)在反应惰性溶剂中，式的试剂，式中R²⁵是氢或R⁷-O-CH₂-基，与式(Ⅰ-d)的化合物反应，从而制备式R²⁵-CH(OH)-CH₂-D(Ⅰ-c-11)的化合物；

j)在反应惰性溶剂中，用烷基卤、金属氧化物或金属盐将式(Ⅰ-c-13)的化合物环化脱硫，从而制备式(Ⅰ-c-12)的化合物，

式中G⁵和R²²的定义同上；或

k)在反应惰性溶剂中，式(ⅩⅩ)的胍衍生物环化，

从而制备式(Ⅰ-c-14)的化合物，

式中R²⁶是氢、C_1-6烷基或Ar²-C_1-6烷基；

或者用各种已知的基团转换方法，将式(Ⅰ)的化合物彼此转化，需要时，将式(Ⅰ)化合物与适当的酸反应，使式(Ⅰ)化合物转化为治疗上活性酸加成盐形式，或者，相反，用碱处理，使该酸加成盐转化成游离碱形式；和(或)制备其立体化学异构体形式。