[发明专利]N,N－(二苯并亚己三烯)脲的制备方法

说明书

本发明涉及N，N-(二苯并亚己三烯)脲的制备方法，特别是1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰胺，其特征是将相应的N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因(亚氨基茂)与氰酸进行反应。

1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰胺一般称为氨基甲酰吖庚因，作为药剂的活性组分通常是按US-PS 2 948718用亚氨基芪与光气作用生成1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰氯，再进一步与氨作用制备的。按比较近期的DE-A12307174所述方法是将亚氨基与异氰酸乙酰基酯的反应产物1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-(N-乙酰基)甲酰胺进行碱式水解。这些已知的方法都有明显的缺点，它们必须分成两步进行。按OS-PS方法，第一步又需要等摩尔量的剧毒性光气。

因此，本发明的目的是研究一种制造方法，这种方法只需一步反应就可直接得到1，5-二苯并〔1，5〕吖庚因-5-甲酰胺，以解决至今尚未解决的问题。

本发明提出的解决办法，就目前所知的亚胺基茂与异氰酸酯反应不生成相应的1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-(N-烷基)甲酰胺(DE-A1 2307174)、N，N-二芳胺与氯化钠和三氟乙酸在苯中的反应不能用于N，N-(苯并亚丁二烯)-与N，N-(二苯并亚丁二烯)-胺，如吲哚和咔唑(Chem.and Ind.1965，pages 1428-9)

本发明的用氰酸以引入5-氨基甲酰基的方法通常是由热解氰脲酸产生的，以银或铜接触用氧氧化甲酰胺，或用酸处理其盐(最好是氰酸钾或氰酸钠)的溶液和或悬浮液。游离态的氰酸是不稳定的，它参加许多聚合反应和自缩合反应，还能迅速加水、醇、胺等，但是其在适合的有机溶剂中的溶液对于本发明的目的是足够稳定的。

因此本发明的反应最好是在有机溶剂中进行，即在有机溶剂或有机溶剂混合物中反应，氰酸最好是以气态吹入反应，最好是与氮、氩之类的惰性气体一起吹入，或用酸处理其盐溶液和/或悬浮液以游离出氰酸，所用的盐最好是氰酸钠或氰酸钾。

适合的有机溶剂是那些与异氰酸不发生反应或与仅异氰酸发生缓缓的反应、其产生的不需要的中间体不影响本发明反应的溶剂，例如，下面的一些溶剂是适合的溶剂：芳烃或芳香脂肪烃，例如苯或甲苯；卤代脂族化合物，例如1，2-二氯甲烷；脂族羧酸及其脂肪酯，例如低级烷烃羧酸(如乙酸)或低级烷烃羧酸低级烷基酯(如乙酸乙酯)以及脂肪醚，例如乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃等和它们的混合物。

因为氰酸同水、醇、胺类等进行不需要的副反应，所以本发明的反应应在基本上对质子呈惰性的条件下进行，即在基本上无水、醇、胺的有机溶剂中进行，同时还要隔除水蒸气。但当混合物进行反应和分离形成的附加产物时是完全可以免除此预防措施的。

本发明的反应所需要的氰酸必须至少用与N，N-(二苯并亚己三烯)胺等摩尔的量。然而，如需有较好的得率；则用约1.05-约2.5倍摩尔量、最好是约1.25-约2.25倍摩尔量(例如约1.3-约2倍摩尔量)的氰酸，即使用过量约5％-约150％、最好是约25％-约125％(例如过量约30％-约100％)的氰酸。

从其盐游离氰酸，是本发明的特别最佳优选实施方案，通常用有足够酸性强度的质子酸从氰酸的盐游出离氰酸是适宜的。例如下面的酸是适合的矿酸，如盐酸、硫酸；有机磺酸，如C₁-C₁₇烷磺酸或(需要时)卤代-或C₁-C₄烷基取代的苯磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对溴苯磺酸；有机羧酸，其在所用溶剂中的酸性强度至少要与甲酸相当，如2-卤代、2，2-二卤代、2，2，2-三卤代C₂-C₇烷酸(如三氯乙酸)。