[其他]嘧啶衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示的嘧啶衍生物：

式中R¹是羟基或酯化羟基，酰胺及其席夫碱。

这些化合物具有有价值的药理性质，具体地讲，它们具有抗病毒作用，可用于治疗或预防病毒感染，尤其是后期病毒感染，如：绵羊髓鞘脱落，HIV及其类似感染。

本发明的主题包括前述限定的化合物本身，以及它们作为治疗用的活性化合物的应用;所说化合物的制备过程;含有所说化合物的药物以及所说化合物在防治疾病，特别是在治疗或预防病毒性感染药物的方法。

在式Ⅰ中由R¹代表的酯化羟基基团可以是任何惯用的酯化羟基基团，例如，烷酰氧基，如：：乙酰氧基，丙酰氧基或丁酰氧基;芳酰氧基，如：苯甲酰氧基或取代的苯甲酰氧基（如，对甲苯磺酰氧基或对氯苯甲酰氧基）。任何惯用的酰基与式Ⅰ化合物的4-氨基结合可形成式Ⅰ化合物的酰胺衍生物，所说酰基如烷酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基或新戊酰基;芳酰基，如，苯甲酰基;或者是由氨基酸衍生而得的酰基，如甘氨酰基，丙氨酰基或赖氨酰基。任何惯用的醛或酮（如：苯甲醛与式Ⅰ化合物4-氨基缩合可形成该化合物的席夫碱，或者由二甲基甲酰胺乙缩醛与式Ⅰ化合物4-氨基缩合形成该化合物的希夫碱。

1-（2′，3′-二脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃）胞嘧啶（下文称DFAC）是特别优选的式Ⅰ化合物。

按照本发明提供的方法，通过下列步骤可制得前述化合物：

（a）除去式Ⅱ化合物中的3′羟基，式Ⅱ为：

式中R¹⁰是酯化羟基，并且，如有必要，将所得产物中的酯化羟基R¹⁰转化成羟基，或者

（b）为制备式中R¹为酯化羟基的式（Ⅰ）化合物，将式中R为羟基的式Ⅰ化合物酯化，或者

（c）为制备式Ⅰ化合物的酰胺或席夫碱，将式Ⅰ化合物转化成酰胺或席夫碱。

按照本方法实例（a）所述，从式Ⅱ化合物中除去3′-羟基可按下列步骤进行：先将该式Ⅱ化合物转化成相应的磺酸酯，如甲磺酸酯，即于低温下，如0-5℃，并在酸结合剂，特别是叔胺（如吡啶）存在下，用磺酸卤化物，如甲磺酰氯，处理之。然后以公知的方法，可将由此得到的磺酸酯转化成其3′-碘化物，例如在适宜的介质中，如在脂肪酮（如：丙酮或2-丁酮）中，在高温下，最好在该混合物的回流温度下，用碱金属碘化物（如，碘化钠）处理之。继之，在钯催化剂存在下氢化，将所得3′-碘化物转变成所期望的式Ⅰ化合物，式中R¹为酯化羟基。另外，在游离基引发剂（如，偶氮二异丁腈）存在下，最好在惰性有机溶剂中，例如在芳香烷烃（如，苯或甲苯）中并在高温（如，约60-90℃）下，用氢化三丁基锡处理前述3′-碘化物，可以得到式中R¹为酯化羟基的所期望的式Ⅰ化合物。

用于从式Ⅱ化合物中除去3′-羟基的另一方法包括：最好在惰性有机溶剂（如，乙腈）中，在酸结合剂，例如叔胺（如吡啶或4-二甲氨基吡啶存在下，并于约室温下，先用硫羰氯代甲酸苯酯处理3′-羟基化合物，得到相应的3′-0-苯氧基硫羰基化合物。然后按类似于前文所述方法，在游离基引发剂存在下，用氢化三丁基锡处理之，可将这种化合物转化成所期望的式Ⅰ化合物，式中R¹是酯化羟基。就这一方法的优选实例而言，是先将该式Ⅱ化合物的4-氨基酰化，然后再与硫羰氯代甲酸苯酯反应。在该实例中，经由氢化三丁基锡处理后得到的产物为相应的式Ⅰ化合物的酰胺，其中R¹是酯化羟基。

将产物中的酯化羟基转化成羟基的反应可按其已知方法进行，例如在烷醇（如，甲醇）中用氨饱和溶液处理之。如果产物的4-位带有酰氨基，可同时将该基团转化成氨基。

依本方法实例（b）所述，可将式中R¹为羟基的式Ⅰ化合物酯化，得到式中R¹为酯化羟基的式Ⅰ化合物。该酯化反应可按其已知的方法进行，即在惰性有机溶剂（如，二甲基甲酰胺）中，用适宜的酰基卤处理式Ⅰ化合物的盐酸盐即得。

依本方法实例（c）所述，按已知方法，即用适宜的酰化剂或适宜的醛，酮或二甲基甲酰胺乙缩醛处理之，可将式Ⅰ化合物转化成酰胺或席夫碱。

将下述式Ⅲ化合物中的3′-酰氧基转化成3′-羟基，即可制得结构式为式Ⅱ所示的起始原料，

式中R¹⁰如前所定义，R²为酰基。