[其他]光学拆分二环(3，3，0)辛-3,7-二酮-2-羧酸酯及其7-一缩酮的新方法

说明书

本发明涉及制备（+）-二环（3，3，0）辛-3-酮-2-羧酸甾族酯的方法。

二环（3，3，0）辛-3，7-二酮-2-羧酸酯是制备卡巴环衍生物和倍半萜烯的重要中间产物，根据新的方法（德国专利公报P3702385.3）很容易制备。

业已发现，在用含有游离17β-羟基的天然构型甾族化合物对该二环（3，3，0）辛-3，7-二酮-2-羧酸酯进行酯基转移时，令人感到惊奇的是只结昌析出具有式Ⅰ所示绝对构型的衍生物，而相应的非对映异构体酯Ⅳ却仍留在溶液中，并且从母液中可得到很高的旋光产量（Optische    ausbeute）。

本发明的目的还在于通过用含游离17β-羟基的甾族化合物，尤其是用A-芳环、式Ⅲ和结晶为甾族酯进行酯基转移，对外消旋D，L-二环（3，3，0）辛-3，7-二酮-羧酸酯衍生物Ⅱ进行光学拆分，从而只结晶析出几乎旋光纯的具有通式Ⅰ所示绝对构型的对映体，而由母液中得到的与式Ⅰ非对映异构体甾族酯Ⅳ的旋光产量约为90%。

因此，本发明涉及制备式Ⅰ（+）-二环（3，3，0）辛-3-酮-2-羧酸甾族酯的方法，

式中，X是氧或残基-O-（CH₂）_n-O-或-O-CH₂-C（CH₃）₂-CH₂-O-，

n是2或3，

R₂是氢或甲基，

Y是残基X或X₁，

X₁是残基OCH₃或OCOR₃，

R₃是甲基、乙基、苯基、苄基或新戊酰和残基

式中，X和X₁的定义同上，

其特征在于在亲核催化剂或酸催化剂存在下，用含式Ⅲ游离17β-羟基的旋光性甾族化合物将式Ⅱ的D，L-二环（3，3，0）-辛-3-酮-2-羧酸酯转化为非对映异构体甾族酯，得到式Ⅰ旋光纯甾族酯结晶，

式中，X的定义同上，R是含1～4个碳原子的烷基，

（R为）含1～4碳原子的烷基包括残基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、

适宜的含17β-羟基的式Ⅲ甾族化合物是雌甾二醇甲基醚和马烯雌甾酮类化合物或马萘雌甾酮类化合物，其它还有Y为X或X一类的甾族化合物。

结合下列图Ⅰ说明最佳反应：D，L-二环（3，3，0）辛-3，7-二酮-2-羧酸甲基酯Ⅵ在4-二甲氨基吡啶（DMAP）或4-吡咯烷基吡啶（PPY）存在下，按D.F.Taber    et.al.，J.O.C，50，3618（1985）所述方法，用雌甾二醇甲基醚Ⅶ进行酯基转移，或在樟脑磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸的甲苯溶液存在下，通过酸催化进行酯基转移，酯基转移的得率约为80～90%。但结晶析出几乎是旋光纯的酯Ⅷ，得率为35～40%，而Ⅷ的非对映异构体酯（参阅Ⅳ）仍保留在溶液中。在用新戊二醇进行选择催化时，Ⅷ生成甾族缩酮酯Ⅹ。旋光性缩酮酯Ⅹ同样也可在DMAP或PPA存在下，通过用雌甾二醇甲基醚Ⅶ进行酯基转移，从D，L-新戊缩酮-甲基酯Ⅸ制取，得到的产物是晶体，实际上是旋光纯，得率约为35～40%，而X的非对映异构体仍留在母液中。

用硼氢化钠的甲基-叔丁基醚-H₂O溶液还原Ⅹ，生成结晶醇Ⅺ，经分析柱（ODS-Hypersil）和乙腈-甲醇-H₂O（33：29：38）的高压液相色谱（HPLC）测定，其旋光度＞98%。

Ⅹ的母液蒸发时，得到无定形非对映异构体甾族酯，用硼氢化钠的甲基-叔丁基醚-H₂O溶液进行还原，生成非对映异构体结晶醇Ⅺ，经HPLC测定，其旋光纯≈90%。

用叔丁基-二甲基甲硅烷基氯保护Ⅺ的仲羟基，得到甲硅烷基化合物Ⅻ，其在-78℃下，用DIBAH可还原为醛ⅩⅢ和雌甾二醇甲基醚Ⅵ。后者经层析分离后可再使用。按常规方法，用维悌希-霍尔奈尔试剂引入卡巴环下侧链可使醛ⅩⅢ发生转变。

用过量的DIBAH可得到70～90%得率的2-羟甲基-3α-（二甲基-叔丁基-甲硅烷氧基）-7-（2，2-二甲基-1，3-丙烯二氧基）-二环（3，3，0）辛烷的油状物。