[发明专利]透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法

说明书

本申请是1986年12月29日提交的947，130号美国申请的部分后续申请。

本发明涉及一种新的透皮受精控制系统和控制受精的方法。该系统涉及雌激素/孕激素透皮吸收的药剂单元，该药剂单元适于粘合在需要进行受精控制或防止不希望怀孕的女性病人。此外，本发明还涉及利用敷用一系列透皮雌激素/孕激素药剂单元的透皮系统耒控制受精的方法。这些单元具有一层粘附在支持层上的聚合物层，和一层粘附在该聚合物层上的粘着层。所述的聚合物层和粘着层分别有以有效剂量溶入和/或微分散于其中的雌激素和孕激素。所用雌激素最好是β-雌二醇或乙炔基雌二醇，所用孕激素最好是炔诺酮或norgestimate。这些药剂单元还能用于雌激素代替疗法中。

雌激素疗法包括两个主要方面：控制受精和雌激素代替。

受精一直是通过使用多种口服激素产品而控制的。这些产品通常是雌激素和孕激素的组合物。通常使用合成的雌激素作为雌激素组分，因为天然的雌激素，即17-β-雌二醇，在口服情况下几乎被完全破坏，通常超过90%，它被吸收前在消化道中被破坏到一定程度，但17-β-雌二醇的破坏代谢主要是在第一关卡肝代谢时发生的。由于如此的大量被破坏，为了口服提供有效剂量则必须服用很大过量的药物，而且效果难以保证，还带耒大量不利的代谢产物。因此，通常口服施用一种如乙炔基雌二醇这样的合成雌激素，其效果比所希望的要小些。

孕激素组分通常如所期望的那样抑制排卵，但是，在施用孕激素的情况下发生大量降解代谢，带耒具有不利效应的不利代谢产物。

因此，在口服通常称为“丸剂”或其他口服产品时，为了高度保证达到所希望的受精控制目的，必须使用较大的过量剂量。

据报道，口服受精控制的制剂伴随多种不容忽视的副作用，例如血栓静脉炎和血栓、肺栓塞、冠状动脉血栓、心肌梗塞、脑血栓、脑出血和高血压。这些付作用一直被归结于口服制剂中的雌激素组分。已发现只有孕激素的制剂（小丸）能消除雌激素的这些副作用。但是，受精控制的效果不及那些组合制剂，而且月经周期也变得更为紊乱。已有报道指出，如果以更加恒定的速率服用孕酮，可观察到不规则月经的发病率降低。除了这些副作用以外，口服的受精控制制剂还具有这样的缺点，即受精控制效果高度依赖于病人的应顺性程度。已知随着每一片药的漏服都会使怀孕的危险增加。

一种理想的、病人可接受的受精控制系统应当具有下列优点：最小的副作用、更易于施用、治疗的迅速终止（如果需要的话）、以及改善病人的应顺性。近年耒，大量注意力一直集中在研制出可植入的、子宫内的、宫颈管内的或阴道内的控制受精的给药系统，以便对人体提供甾类激素长期和可控的施用从而达到控制受精的目的。然而，迄今为止，所研制出的给药系统没有一个能认为是理想而没有副作用的。

还已使用了其他的控制受精的方法，例如局部乳剂和阴道内器具，它们释放一种或多种孕激素和一种或多种雌激素的组合物，包括天然产生的雌激素17-β-雌二醇。然而，这样一些受精控制系统的不利方面是非常明显的。

因此，非常希望提供一种透皮系统，它能够：1）如果需要，使用天然的雌激素17-β-雌二醇，2）每一月经周期仅用最少数量的药剂单元，例如使用三个每周一次的药剂单元，和3）粘着于病人皮肤上，提供足够浓度的雌激素和孕激素，以高度保证受精控制效果，并且不产生大量的不利的代谢或化学降解产物。为了使血液中的药物水平能够预测，必须发展出一种能够控制速率的透皮给药系统，它能使所有的个体差异和皮肤渗透性的区域差别降至最低程度。对于系统投药法耒说，速率可控的透皮药物施用法已知具有好几种潜在优点：1）避免了静脉内注射的危险和不便，以及伴随口服的吸收和代谢的差异;2）持续的药物施用，使得生物半衰期较短的药学活性剂能够使用;3）使用较低的总的日剂量药物就能够达到效果，因为第一关肝代谢降低，并且药物是连续输入的;4）剂量过量和剂量不够的情况较少发生，这是以所需的治疗速率按计划、延长释放的结果;5）提供了一种简化的医疗方式;6）如果需要，从皮肤表面取走给药系统即能迅速终止药物扩散。因此，透皮避孕的给药系统是对妇女的受精进行控制的一种理想的系统，它能在特定的持续期间内以可控速率，在迅速生效的基础上提供雌激素和孕激素的二元释放。