[其他]多巴胺-β-羟化酶抑制剂

说明书

本发明涉及多巴胺-β-羟化酶抑制剂。

在儿茶酚胺生物合成的途径中，将酪氨酸分三个步骤转变成去甲肾上腺素（NE），中间产物为二羟苯丙氨酸（DOPA）和多巴胺（DA）。在氧和抗环血酸的存在下通过多巴胺-β-羟化酶的作用使多巴胺羟基化，而成为去甲肾上腺素。

已经发现抑制儿茶酚胺的活性能降低高血压。其例可见Matta，Clin.Pharm.Ther.14，541页（1973），及Teresawa等人，Japan    Circ.J.35，339页（1971）。Wein    Weinshilbom，Mayo    Clin.Proc.55，39页（1980），评述了通过干扰肾上腺素能受体而抑制儿茶酚胺活性的化合物。另一方面，儿茶酚胺生物合成途径的三个步骤中的任何一步可受到抑制而导致NE的水平降低。除了降低高血压之外，NE合成抑制剂具有利尿剂、促尿钠排泄剂、强心剂和血管舒张剂的活性。DBH活性的抑制作用还可有提高DA水平的优点，如在“New    Antihypertensive    Drugs”，Spectrum    Publishing，1976，409-432页中所报导那样，Ehrreich等人曾发现多巴胺在一定浓度下具有选择性血管舒张的效能。

Hidaka等人曾在“Catecholamine    and    Stress”，（Usdin等人主编，Permagon    Press出版，Oxford，1976，159-165页）以及Osumi等人在Japan.J.Pharmacol.23，904页（1973）上指出DBH抑制剂能降低或防止大鼠的胃溃疡形成。

许多DBH抑制剂是已知的，它们一般分成两类，也就是在酶内与铜结合的金属螯合剂和苯乙胺类似物。Rosenberg等人著，“Essays    inNeurochemistry    and    Neuropharmacology，Vol    4”，由Youdim等人主编，John    Wiley    &    Sons，1980年出版179-192页以及Goldstein著，Pharmacol.Rev.18（1），77页（1966）上都评述了DBH抑制剂。前者报导了许多有效的DBH抑制剂都有一与DA芳环类似大小的巯水性侧链，这一点引导作者们联想到如在苯乙胺类似物的4到6位的碳原子侧链上接上一个末端羟基或许可以得到一个强有力的抑制剂。

已知的抑制剂包括：

5-烷基吡啶甲酸〔见Suda等人，Chem.Pharm.Bull.17，2377页（1969）;Umezawa等人，Biochem.Pharmacol.19，35页（1969）;Hidaka等人，Mol.Pharmacol.9，172页（1973）;Miyano等人，Chem.Pharm.Bull.26，2328页（1978）;Miyano等人，Heterocycles    14，755页（1980）;Claxton等人，Eur.J.Pharmacol.37，179页（1976）〕;

BRL    8242〔见Claxton等人，Eur.J.Pharmacol.37，179页（1976）〕;

1-烷基-2-巯基咪唑〔见Hanlon等人，Life    Sci.12，417页（1973）;Fuller等人，Adv.Enzyme    Regul.15，267页（1976）〕;

取代的硫脲〔见Johnson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.168，299页（1969）〕;和

苄氧基胺和苄基肼〔见Creveling等人，Biochim.Biophys.Acta    64，125页（1962）;Creveling等人，Biochim.Biophys.Res.Commun.8，215页（1962）;van    der  schoot等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.141，74页（1963）;Bloom，Ann.N.Y.Acad.Sci.107，878页（1963）〕。

除了苄氧基胺和苄基肼外，上述所有化合物的抑制效应都明显地是由于它们的金属螯合性质。可能由于烷基取代基与酶的非特异性的相互作用，2-巯基咪唑的烷基衍生物格外有效。苄氧基胺和苄基肼是苯乙胺衍生物，它们明显起到竞争性抑制物的作用。