[发明专利]制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的不对称酯的衍生物的方法

说明书

本发明涉及到1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的新型衍生物，还涉及到生产这些衍生物的方法以及它们在医疗方面的应用。

以申请者公司名义申请的法国专利申请85-02412号中介绍了1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的不对称杂环酯，其结构式如下：

其中，尤其是R₁为C₁-C₄烷基;n为整数1或2;X′和Y′各自代表O或S，但符号X′和Y′中至少有一个不是S;R₂″和R₃″各自代表氢原子、甲基或苯基或卤代苯基，或合在一起形成一个脂肪族螺环基。

这些产物都可用做血管舒张剂并区别于以前生产的已知产品，尤其在其抗高血压效果以及在心输出量、股动脉排出量和冠脉流量的效力方面。

申请者公司一直想使这些产物的药物学性质最优化，并且新近发现了一类新的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物，它们与上述申请中的那些产品不同，尤其是在其结构以及当口服后它们的活性上。

本发明的新衍生物选自以下一组化合物：

（ⅰ）相应于如下通式的酯：

其中：

R₁代表C₁-C₄烷基;R₂代表C₁-C₄烷基、苯甲基、苯甲酰基或可被1个或多个C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基、氰基、硝基、羟基或三氟甲基，或可被一个或多个卤素原子任意取代的苯基;R₃和R₄各自代表氢原子、硝基或氯原子，它们相同或不相同;

（ⅱ）上述酯的光学异构体和非对映异构体;以及

（ⅲ）相应的加成盐。

在上述R₁和R₂基团定义内的烷基和烷氧基中，特别可以举出的有CH₃、CH₂CH₃、CH（CH₃）₂、C（CH₃）₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH（CH₃）₂和OC（CH₃）₃等基团。

根据本发明，适宜的卤素原子是氟原子、氯原子和溴原子，较好的卤原子是氯原子。

R₃和R₄与苯核键合所形成的基团中优选的是3-硝基苯基和2，3-二氯苯基。

按照本发明，式（Ⅰ）化合物可以用两种方法来制备：

方法A在于用式（Ⅱ）的苯亚甲基乙酰基乙酸酯与氨基巴豆酸酯（式Ⅲ）起反应，两种化合物的结构式如下：

其中R₁、R₃和R₄的定义同上;

比较好的做法是，把大约1摩尔的Ⅱ与大约1摩尔的Ⅲ都放入极性有机溶剂（尤其是C₁-C₄烷基醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇）中，使它们在室温（15-20℃）和反应介质的回流温度间反应1到24小时。

式Ⅱ化合物是已知的物质，可以按照所谓的KNOEVENAGEL反应进行制备，参见由G·JONES写的评述文章[Organic    Reactions，15，204（1975）]。

式Ⅲ化合物是新产物，制备此化合物的较好方法如下：

1.将如下式的醇：

（其中R₂的定义同上）与如下式的乙酰化了的麦尔准氏酸（Meldrum′sacid）：

放在芳香族化合物溶剂（尤其是苯、甲苯或二甲苯）中，在室温（15-20℃）和反应介质的回流温度之间，使反应进行0.2至4小时，得到一种新的酮酯，其结构式如下：

其中R₂的定义同上，以及

2.将所得到的式Ⅵ衍生物放在氯化物类溶剂（尤其是CH₂Cl₂或CHCl₃）中，用NH₃处理1到24小时。