[发明专利]制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的不对称酯的衍生物的方法

权利要求书

1、制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的不对称杂环酯衍生物的方法，该衍生物选自如下一组物质：

(i)通式如下的酯类：

其中：R₁是C₁-C₄烷基，R₂是C₁-C₄烷基、苯甲基或苯甲酰基，或可被一个或几个C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基、氰基、硝基、羟基、CF₃基或被一个或多个卤原子任意取代的苯基，R₃和R₄可以相同或不同，各自代表H、NO₂或Cl，

(ii)相应的加成盐，

上述方法包括：使式Ⅱ的苯亚甲基乙酰乙酸酯化合物与式Ⅲ的氨基巴豆酸酯反应，

其中R₁、R₃和R₄的定义同上

其中R₂的定义同上反应条件是：在极性有机溶剂中，特别是在C₁-C₄烷醇中，在室温和反应介质回流温度之间的温度下，使大约1摩尔的化合物Ⅱ与大约1摩尔的化合物Ⅲ反应1-24小时。

2、根据权利要求1的方法，其中氨基巴豆酸酯化合物Ⅲ是这样制得的：

1°）使式（Ⅳ）的醇与式（Ⅴ）的乙酰化的麦尔准氏酸

其中R₂的定义同上

在芳香族化合物溶剂中（尤其是苯、甲苯或二甲苯），在室温和反应介质的回流温度之间的温度下反应0.2到4小时，得到下式的酮酯化合物：

其中R₂的定义同上，以及

2°）将这样得到的上述的酮酯化合物（Ⅵ）放入氯化物类的溶剂（尤其是CH₂Cl₂，CHCl₃）中用NH₃处理1-24小时。

3、制备有权利要求1中的式Ⅰ结构的不对称杂环酯衍生物的一种方法，该方法包括：使式Ⅶ的二醇化合物与式Ⅷ的哌啶化合物起反应，

式（Ⅶ）中R₁、R₃和R₄的定义同上

式（Ⅷ）中R₂的定义同上，反应条件是：在有无机酸或有机酸存在的极性溶剂中，在室温和反应介质回流温度之间的温度下，使大约1摩尔上述二醇化合物Ⅶ与大约1摩尔上述哌啶酮化合物Ⅷ反应1-12小时。

4、根据权利要求3的方法，其中，所说的二醇化合物Ⅶ是在酸性介质中使下式化合物的二氧戊环核开环而得到的：

其中R₁、R₃和R₄的定义同上，R′₂和R′₃可以相同或不同，各自代表H或C₁-C₄烷基。

5、制备权利要求1中通式Ⅰ的不对称杂环酯衍生物的对映体的一种方法，包括：

1°）使下式的二氢吡啶化合物与羰基二咪唑起反应，

式中R₁、R₃和R₄的定义同上，C^＊原子具有R-或S-构型，该反应条件是：将约1摩尔化合物Ⅹ与约1摩尔羰基二咪唑在惰性溶剂中起反应，反应在室温-约80℃之间进行0.5-4小时。

2°）无须分离所生成的中间体化合物，使这样得到的反应介质在一种强有机碱存在下与下式的醇起反应：

其中R₂的定义同上，不对称碳原子（C^＊）具有R-或S-构型，得到下式化合物：

式中R₁、R₂、R₃和R₄的定义同上，两个不对称C原子（C^＊）分别有R-或S-构型，其中，上述所得到的反应介质与大约1摩尔强碱在约40℃-150℃之间反应1-10小时。

3°）使用在有机溶剂中的强酸处理如此得到的化合物Ⅺ，以脱去化合物Ⅺ的二氢吡啶环中N原子上的保护基，得到下式的对映体：

式中R₁、R₂、R₃和R₄的定义同上，两个不对称碳原子（C^＊）有R-或S-构型。