[发明专利]新型头孢菌素衍生物制备方法

说明书

本发明涉及在第3位上有1-烷基吡啶鎓-4-基硫甲基且在7位上有酰基或有支链的1-烷基-1-羧基甲氧基亚氨基氨基噻唑乙酸的新颖头孢菌素化合物以及含有该化合物的抗菌素。

头孢菌素已广泛用作为包括人在内的哺乳动物的抗菌素。在这一技术领域，为了提高头孢菌素抗菌素的效果和安全性，已从各方面进行过深入的研究，文献中已概述于例如“青霉素和头孢菌素”[Edwin    H.Flynn著，Academic    Press    Co.出版（1972）]或“半合成抗菌素的结构一活性关系”[D.Perlman著，Academic    Press    Co.出版（1977）]。据这些公开的文献，在头孢菌素类化合物的7-酰基或者3-取代基上引入各种取代基就可制得各种具有高抗菌活性的头孢菌素类化合物。

例如，近年来已注意到于头孢菌素化合物的第7位上引入由α-烷氧基亚氨基氨基噻唑乙酸衍生出来的酰基，且第4098888和4166115号美国专利和第2022090号英国专利对具有由α-甲氧基亚氨基氨基噻唑乙酸衍生而来的残基的化合物进行了说明，此外，第2921316号德国专利则说明了具有由α-二甲基羰基甲氧基亚氨基氨基噻唑乙酸衍生而来的残基的化合物。这就说明该技术领域中已进行了广泛深入的研究以改变头孢菌素化合物中氨基噻唑乙酸残基的α-烷氧基亚氨基部分里的烷氧基取代基。

另一方面，迄今为止已尝试了在头孢菌素化合物的第3位上的取代基中引入各种杂环化合物残基。但是，只有在很少的一些化合物中才用1-烷基吡啶鎓-4-基硫甲基形式并通过硫原子引入了吡啶鎓季盐残基，第90590/83和89289/80号日本专利申请（OPI）公开了其中的部分化合物。（“OPI”此处意为未审查专利申请公开说明书）。但这些化合物抗菌活性不高且在实际应用中还存在一些问题。为了解这些化合物在实际应用中的问题，本发明发明人已制得第3位上有1-氟乙基吡啶鎓-4-基硫甲基的新型头孢菌素化合物并已先在日本提交了专利申请（申请号254517/84）。之后，本发明发明人又进一步对头孢菌素化合物的头孢烯环上位于第7位的侧链上的烷氧基亚氨基部分的立体化学构型进行了深入研究，结果发现了对抗抗菌素的细菌的抗菌活性高且适用性广的新型化合物，从而解决了迄今为止未能解决的问题。

因此，本发明的目的之一是提供通式（Ⅰ）的新型头孢菌素衍生物以及其无毒盐和无毒酯：

（式中R为有1-6个碳原子且必要时可被卤原子取代的无环或环状低级烷基;标（※）处的立体构型包括旋光（R）-体或（S）-体或无旋光（RS）-体;n为0或1，n¹为0～3，n²为0～3;且当n¹为0时，n²为3;当n¹为1时，n²为2;当n¹为2时，n²为1;当n¹为3时，n²为0）。

本发明的另一目的是提供含有选自通式（Ⅰ）的新的头孢菌素衍生物以及其无毒盐或无毒酯的组分作为活性成分的杀菌剂。

下面给出了上述通式（Ⅰ）所示本发明化合物的实施例（Example）：

本发明又一目的是提出通式（Ⅰ）化合物制备方法，步骤例如包括：

1.制备引入式（Ⅰ）中位于第7位的侧链上的化合物：

这类化合物可按下述方法（A），（B）和（C）中的任何一种制得。

（A）如式（Ⅰ）化合物中标（※）部分为（RS）-体，则可根据第823651号比利时专利所述方法按照下列反应制得这类化合物：

（反应式中，TR为三苯基甲基，A为羧酸保护基，X为卤原子，R定义如上。）

按照上述反应式，式Ⅱ的α-羟基亚氨基氨基噻唑乙酸衍生物在强碱存在下与带有所要求的烷基R的式（Ⅲ）的α-卤代羧酸衍生物反应以制得在其中的烷基肟部分上有R-基的式（Ⅳ）化合物。化合物（Ⅳ）必要时可进行光学离析以获得其旋光（R）-体和（S）-体。根据情况，最好是必要时对起始化合物（Ⅱ）的羧酸进行保护。

（B）如式（Ⅰ）化合物中标（※）部分为旋光（R）-体或（S）-体并且要直接制得旋光化合物（Ⅰ），那就用带有所需烷基R的式（Ⅴ）的旋光α-羟基羧酸，而且此酸（Ⅴ）可按Mitsunobu反应与醇进行反应，Mitsunobu反应为醇与酸之间的常见脱水反应。

（反应式中，Φ为苯基，R，TR和A定义如上）。