[发明专利]口服给药系统

说明书

本发明涉及口服给药系统。更具体地说本发明涉及通过给予与维生素B₁₂(VB₁₂)或其类似物结合的活性物质来增强活性物质的吸收。

口服给药方式大概是对人供给抗原或药理活性剂的最佳方式。然而这种途径最主要的缺点一般是肠胃道对抗原或药理活性剂的摄取都不好，而且一些制剂由于长时间与蛋白水解酶接触而遭破坏。在这方面，过去使人或动物以口服方式免疫的努力所取得的成绩很有限。通常只有通过口服大量的抗原或结合非肠道给药並以口服支援的方式才能完成有效的接种。近年来我们进行的利用与肠粘膜具有结合能力的一些分子的工作演示证明了用低剂量的这些结合蛋白或通过把各种抗原或半抗原偶联到这些载体上能实现有效的口服免疫。这些分子由肠道的摄取或转运至循环似乎是由于内吞作用的传递受体的缘故。

一些时间以来，已知肠道中存在着一些吸收食物分子的特殊机制。因此就有单糖、双糖氨基酸和维生素的具体吸收机制。这些吸收机制的大多数依赖于特定蛋白质和酶如单糖酶或双糖酶的存在，它们位于与这些分子结合並将其转运到细胞层和膜本体中去的粘膜薄膜本体中。

发现这些吸收机制中有两个值得注意的例外是铁的转运和VB₁₂的吸收。在这两种情况下，一种特殊的结合蛋白被释放到肠中，在肠腔中与其配位体结合。

因此，铁在肠道吸收时，传递蛋白从胃里被释放出来，与铁结合，再在十二指肠的粘膜上与受体结合。受体-铁传递蛋白-铁复合物再通过受体传递的内吞作用而被吸收。

相似地，通过由肠吸收生理量的VB₁₂需要VB₁₂与天然存在的被称为内源因子(IF)(1-5)的转运蛋白结合。这种蛋白质由基底壁细胞释放到胃腔中去。只要与内源因子结合，VB₁₂·IF复合物就与位于小肠末端回肠上的结合IF受体的膜相互作用。受体-IF-B₁₂复合物再通过受体传递的内吞作用(RME)而内化。Allen和Majerus(7)证实了有可能化学改性VB₁₂，把它偶联到一个树脂上，並用这种VB₁₂-树脂亲合净化IF。这一发现启示我们有可能将一些大分子(如Allen和Majerus所使用的树脂)与VB₁₂偶联而且还仍然保持它特别是与内源因子相互作用的能力。通过把这些分子偶合到VB₁₂上並保持VB₁₂与内源因子相互作用的能力，我们有希望能够利用VB₁₂的天然吸收机制将VB₁₂以及各种偶联到它上的分子、各种蛋白质、药物或其他药物活性分子转运到循环体系中。

本发明的目的是利用VB₁₂的吸收机制从肠腔将与VB₁₂或其类似物共价偶联的活性物质如药物、激素、抗原物质等转运到循环体系中。

在第一个实例中，本发明提供了一种复合物，它至少包括一种至少与一种载体分子键合的活性物质，该载体分子是VB₁₂或其类似物，在复合物中，该载体的对于脊椎动物体中VB₁₂的吸收和转运是必须的进行结合反应的能力以及该活性物质的活性基本上都被保留。

在本发明的说明书中，术语“活性物质”包括激素、生物活性肽，治疗剂、抗原或半抗原的全部、部份、类似物、同系物、衍生物或其组合物。

按照本发明传送的最佳活性物质包括：激素和生物活性肽如LHRH，胰岛素、罩酮、干扰素、PMSG、HCG和抑制素；治疗剂如新霉素、舒喘灵、嘧啶甲胺、青霉素G、甲氧苯青霉素、羧苄膏霉素、陪替丁、甲苯噻嗪、盐酸氯胺酮、甲萘甲醇和铁葡聚糖；抗原或半抗原包括过敏原、蛋白质、多糖以及分泌产物如青草花粉(如大麦和葡萄冰草)、草花粉(如苜蓿、酸模属草类)、树木花粉(如梣、塞浦路斯)、植物花粉(如金雀花)、上皮(如猫毛、狗毛、猪毛)以及室内尘螨类、小麦粗糠和木棉；由流感、麻疹、风疹、天花、黄热病、白喉、破伤风、霍乱、鼠疫、斑疹伤寒、BCG、结核病病原体、流感嗜血杆菌、粘膜炎奈瑟氏菌、肺炎杆菌、肺炎球菌、链球菌得到的蛋白质或对抗它们的免疫原；由白喉、破伤风、霍乱、鼠疫、斑疹伤寒、结核病病原菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎奈瑟氏菌、肺炎杆菌、肺炎球菌链球菌、链球菌变种得到的分泌产物或由疟原虫或小鸡球虫病的病原体得到。