[发明专利]二氢吡啶乳醇化合物的制备方法

说明书

本发明是关于二氢吡啶乳醇类化合物的制备方法，更具体地说，其用途是作为影响血糖的药物。

本发明介绍的是通式为Ⅰ的二氢吡啶乳醇类化合物，它们以异构体。异构体混合物，光学对映体或外消旋体及其生理学上可用的盐类的形式存在。

（Ⅰ）

式中

R¹代表苯基、萘基、3-硫茂基、吡啶基、色酮基、硫代色酮基或硫代色烯基，上述基团可以任意含有1个或2个相同的或不同的取代基，这些取代基包括氟，氯和溴，含有1个到6个碳原子的烷基，烷氧基和烷硫基，以及含有不多于3个碳原子和3个氟原子的氟代烷基或氟代烷氧基，硝基和氰基。

R²代表含有不多于12个碳原子的直链的、支链的或环烷基，它们可以任意地被1个或2个氧或硫原子隔开，并且它们可以任意地被氟、氯、苯基、氰基、羟基、氨基，C₁-C₃烷氨基，二C₁-C₃烷氨基或N-苄基甲氨基取代。

R³代表氰基或不多于4个碳原子的直链或支链的烷基，在链中可以任意地被N-C₁-C₃烷基和/或氧隔开。

R⁴代表不多于6个碳原子的直链的，支链的或环状的烷基，它可以被1个或2个氧原子隔开并且可以被一个或多个氟、氯、羟基、苯基、氨基、羧基和C₁-C₄烷氧羰基中的基团所取代。

可以提及的通式Ⅰ的较好的化合物是如下的化合物，它们各以其异构体，异构体混合物，光学对映体或外消旋体及其生理学上可用的盐类的形式存在，即式中：

R¹代表苯基、萘基或3-硫茂基，上述基团可以任意含有1个或2个相同的或不同的取代基，这些取代基包括氟、氯，含有不多于3个碳原子的烷氧基，烷硫基和烷基;三氟甲基，硝基和氰基，

R²代表含有不多于6个碳原子的直链或支链的烷基，它可以任意地被氧或硫所隔开，或被氟或苯基取代，

R³代表含有不多于3个碳原子的直链或支链的烷基，

R⁴代表不多于4个碳原子的直链的、支链的或环烷基，并且可任意地被羧基或C₁-C₃烷氧羰基取代。

特别应提述的通式Ⅰ的化合物是如下的化合物，其式中：

R¹代表被硝基、氯、三氟C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷基任意取代的苯基，

R²代表被C₁或C₂烷氧基任意取代的C₁-C₄的烷基，

R³代表C₁-C₃烷基，

R⁴代表C₁-C₄烷基。

本发明的化合物可以它们的盐的形式存在，这些盐通常是与无机酸或有机酸形成的。本发明化合物的生理学上可用的盐最好的是无机酸或有机酸的盐。作为实例有下述的各种盐：氢卤酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐醋酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，酒石酸盐、乳酸盐或苯甲酸盐。

本发明的化合物是以立体异构形式存在的，这些立体异构体或是实物与镜影（对映体）或不是实物与镜影（非对映体）。本发明涉及对映异构体和外消旋形式以及非对映异构体的混合物。外消旋形式和非对映体能用常规的方法分离成纯的体异构体（参见E.L.Eliel，碳化合物的立体化学（Stereochemistry    Carbon    Compo-unds    McGraw    Hill，1962）。

本发明中通式（Ⅰ）的化合物是用下述的一种方法制备的。

〔A〕将通式（Ⅱ）的甲酰基化合物在适宜的溶剂中先与碱后与酸反应：

式中

R¹-R⁴的意义与前述的相同，

R⁵代表不多于8个碳原子的直链或支链的烷基。

或

〔B〕将通式（Ⅲ）的二氢吡啶内酯在适宜的溶剂中溴化（如果合适的话在碱存在下进行）然后水解或直接羟基化。