[发明专利]制备微脂粒的方法

说明书

本发明系有关新颖微脂粒形成的组成，可提供形成微脂粒之新方法，特别是，本发明系有关使用水合剂，该化合物至少有二个可离子化基团，与微脂粒形成材料制成凝胶;该凝胶当以水溶液稀释时可自动形成微脂粒。

曾经发表过多种方法以制造不同类别及大小之微脂粒并用胶囊把活性成份封闭起来;其中大部分方法集中在使用有机溶剂以确保在分散于含水系统之前磷脂与脂肪酸可完全且均匀地溶解;第二种发展系使用超声波照射以便分散磷脂/脂肪酸物料。

例如Robinson，Trans.Faraday    Soc.，56∶1260（1960）及Papahadjopoulos等人在〔Biochim.Biophys.Act，135，639（1967）〕，描述从二相醚/水系统形成磷脂分散液，包括将氮冒泡通过混合物而蒸发醚。类似地，Chowhan等人，在Biochim.Biophys.Acta.266∶320（1972）描述曾经使用氯仿以确保磷脂在分散之前完全且彻底地混合。超声波分散，首先由D.Papahadjopoulos及N.Miller在Biochim.Biophys.Acta.135∶624（1967）所述，产生小的单层胶囊，但因为包囊之效率低故此技术有限制。Batzri及Kron等人在〔Biochim.Biophys.Acta.198∶1015（1973）〕使用一种技术将有机相（乙醇）内之脂质注射入水溶液内。Deamer及Bangham将醚使用于实质上相同技术中〔Biochim.Biophys.Acta.443∶619（1976）〕。

又另一种技术及从含有磷酯醯丝氨酸衍生物而得之胞囊中由钙诱发结构转变，但是据报导由于再生胞囊的方法其包囊效率是相当低的，参见Papahadjopoulos，等人，在Biochim.Biophys.Acta.394∶483（1975）及H.Hauser，Trends    in    Pharm.，Science    3，274，77（1982）中叙述的。

若干其他专利陈述了对本发明感兴趣之脂质胞囊形成法。美国专利号3，804，776描述一种生产油及脂肪包囊氨基酸形成多肽之方法，系将物料干粉分散于脂肪或油之融熔混合物内，然后将混合物倒入水中。胞囊物料含于相当大的脂肪小滴中。此种胞囊仅限于口服并不适于静脉注射。

经由将药物及脂质之含水磷脂质分散液冷冻而将某些药物捕集于脂质胞囊内，此描述于美国专利号4，016，100。

Papahadjoplous及Szoka于美国专利号4，235，871中揭示一种微脂粒之制造方法，其乃将胞囊形成材料溶解于有机溶剂内然后与含有有待包囊形材料之水溶液混合;形成均匀之油于水中的乳胶液并蒸发有机溶剂而得仿胶混合物，然后此胶悬浮于水中形成胞囊。

另一种感兴趣之方法揭示于美国专利号3，932，657，其中教示包囊聚胺聚羧酸螯合剂EDTA及TDPA。又另一某个专利号4，217，344Vanlerberghe等人，描述某些添加剂可与非离子脂质化合物结合而改变脂质胞囊之渗透能力及表面电荷。在若干所述添加剂中包括多肽及蛋白质。Mackaness等人在美国专利号4，192，859中描述含有微脂粒做载体之对照介质。所列对比剂盐包括精氨酸盐，半胱氨酸盐，甘氨酸盐，甘氨醯甘氨酸盐及N-甲基葡萄糖胺盐。此等物料之特征为脂肪族及环脂肪族胺可用以制备各种对照剂之水溶性盐而可用做X射线之对照剂。

1984年三月科学Janos    Fendler所写文章中列出许多合成表面活性剂可用以形成胞囊。Fendler列举四价铵及羧酸盐，硫酸盐，磺酸盐及磷酸盐两性离子物料可参考如下文献：J.H.Fendler，Acc.Chem.Res.，13，7（1980）;T.Kunitake及S.Shinkai，Adv.Phis.Org.Chem.17，435（1980）;T.Kunitake，等人.，J.Am.Chem.Soc.，103，5401（1981）;J.H.Fuhrhop及J.Matthieu，JChem.Soc.Chem.Commun.P141（1983）;及W.Talmon，等人.，Science，221，1047（1983）。

已经发现当磷脂及/或脂肪酸（微脂粒形成材料）分散于含水合剂之水溶液中时自动形成微脂粒。借本发明目的用之此类化合物由精氨酸及类似之氨基酸在分子之α及ω终端制造至少具有一个可离子化官能基者加以例示说明。“水合”化合物在分子上具有相同类别可离子化基，其或为阳离子，或为阴离子或具有电荷相反之可离子化基。可离子化基无需位在α及ω碳上，但此等化合物代表本发明之较佳具体例。