[发明专利]降血糖药物-噻唑烷二酮类的制备方法

说明书

本发明是关于可用作降血糖药物的某些式（Ⅰ）化合物，它们的使用方法和含有它们的药用组合物。

尽管早期发现了胰岛素及其代用品可广泛地被用来治疗糖尿病，后来发现和使用了磺酰脲类药物（如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，醋磺己脲，甲磺氮脲）和双胍类药物（如苯乙双胍）作为口服降血糖剂，但仍不能满足治疗糖尿病的需要。其中有大约10%的糖尿病人需要使用胰岛素，他们对于合成的降血糖药物无效（Ⅰ型糖尿病人，胰岛素依赖性糖尿病），每天需要注射多次。确定胰岛素的剂量需要频繁地测定尿和血中糖的含量。给予过量的胰岛素会引起低血糖症，血中葡萄糖不正常会导致昏迷甚至死亡。对非胰岛素依赖性糖尿病（Ⅱ型糖尿病）的治疗，通常采用综合措施，包括饮食、锻炼、口服降血糖剂，例如磺酰脲类药物。对较严重的病例，使用胰岛素。然而遗憾的是临床上使用的降血糖剂有其它毒性作用，从而限制了这些降血糖剂的应用。总之这些降血糖剂在个别病例使用中会失败，而在另一些病例中会成功。显然，需要更多的降血糖剂，要求这些降血糖剂毒性小，而且对现有降血糖剂使用失败的病例也能有效。

除了上述所提到的降血糖剂以外，具有这种降血糖活性的各种各样其它化合物业已报道。参见近期Blank的综述〔Burger′s    Medicinal    Chemistry，Fourth    Edition，PartⅡ，John    Wiley和Sons，N.Y.（1979），第1057～1080页〕。

美国专利4，342，771透露：噁唑烷二酮类化合物具有降血糖作用，这些化合物的通式为：

此处R^a为H或某些酰基，R^b为某些单环或双环杂环基团。

欧洲专利申请号117，035揭示5-苯基噻唑烷-2，4-二酮类降血糖剂，其结构式为：

此处R^c为低级烷基;X^a为F、Cl或Br;y^a为H，Cl，低级烷基或低级烷氧基。

美国专利4，461，902透露：某些5-〔（4-环己基甲氧基苯基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮降血糖剂，其结构式为：

此处，R^d为H或低级烷基，y^b为氧代或羟基。

本发明是关于结构式为（Ⅰ）的化合物或其药学上易被接受的阳离子盐，

此处虚线为有键或无键;n为零，1或2;x为O，S，

，CH₂，C＝O，CHOH或NR₅。这里R₅为H，甲酰基，（C₂-C₅）烷酰基，苄氧基羰基，CO（CH₂）_xC₆H₆，这里x为正数1-3，（C₁-C₆）烷基，烷基可被OH，Cl，Br，OCH₃，苯基或COOR₆选择性取代，其中R₆为（C₁-C₄）烷基;

R为H，CH₃或C₂H₅;