[发明专利]环氧丙烷酮类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及到新型的环氧丙烷酮类（oxetanones）化合物、其制备方法、用于该方法中的新型中间体以及用该环氧丙烷酮或其母体制备的药物。

这些环氧丙烷酮类以及与弱酸作用生成的盐是具体下式的化合物：

Ⅰ

其中：R¹和R²是由多至8个双键或三键选择性隔开的C_1-17烷基或者是由氧或硫原子选择性隔开的C_1-17烷基，氧或硫原子不处于不饱和碳原子的α位上，或者，R¹和R²是由0至3个C_1-6烷基-（O或S）₁或₀。取代的苯基、苄基或-C₆H₄-X-C₆H₅环。

X是氧，硫或（CH₂）_0-3，

R³是氢或C_1-3烷基或C_1-3烷酰基。

R⁴是氢或C_1-3烷基。

R⁵是氢，Ar基、Ar-C_1-3烷基或由Y选择性隔开和由Z选择性取代的C_1-7烷基，或者R⁴和R⁵形成一个4元或6元饱和环，

Y是氧，硫或N（R⁶）基、C（O）N（R⁶）基或N（R⁶）C（O）基，Z是-（O或S）-R⁷基、-N（R⁷，R⁸）基、-C（O）N（R⁷，R⁸）基或-N（R⁷）C（O）R⁸基，

n是数字1或零，但是当n是1时，R⁵必须是氢，Ar是由0至3个R⁹基或OR⁹基取代的苯基，R⁶或R⁹是氢或C_1-3烷基。

但是，当R³是甲酰基、R⁵是异丁基或者R³是乙酰基、R⁵是氨基甲酰基甲基时，R⁴必须不是氢，与此同时R²是十一（烷）基或2，5-十一碳二烯，R¹是正己基。

式Ⅰ的环氧丙烷酮与弱酸形成的盐也是本发明的目的。这些酸的例子有对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、抗坏血酸、富马酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸和磷酸。

式Ⅰ的环氧丙烷酮类化合物可以由下述方法制备：

（a）将式Ⅲ的醇将式Ⅱ的酸或其官能衍生物酯化。

其中R¹-R⁵和n的定义同上;

（b）去除式Ⅰ′环氧丙烷酮中的氨基保护基W：

其中R¹，R²，R⁴，R⁵和n的定义同上;

（c）如果需要，将未饱和的残基R¹和R²催化加氢;

（d）如果需要，将得到的式Ⅰ环氧丙烷酮进行C_1-3烷酰化，式中至少R³和R⁴之一是氢，并且R⁵中的氨基Y或Z是叔胺基。

（e）如果需要，可以与弱酸形成盐的形式分离出式Ⅰ的环氧丙烷酮类化合物。

式Ⅰ的环氧丙烷酮至少含有3个不对称碳原子，式Ⅲ的环氧丙烷酮可以含有一个或一个以上不对称碳原子。因此这些化合物能以旋光对映体，非对映体或混合物（例如外消旋混合物）的形式存在。

酯化a）可以在溶剂[例如醚，如四氢呋喃（THF）]中，在三苯基膦或偶氮二羧酸二乙酯存在下进行，反应温度最好约为室温，相应的酸酐也可用做式Ⅱ酸的官能衍生物。

在环氧丙烷酮原料Ⅰ′中，可以提出的氨基保护基W的例子有苄氧基羰基和对-硝基苄氧基羰基。分裂反应b）可以在溶剂（例如醚、如四氢呋喃）中，在加氢催化剂[例如钯-碳（pb/c）]存在下，最好于室温下通过氢化进行。