[发明专利]吲哚衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于一种用于治疗偏头痛的吲哚衍生物的制备方法。

偏头痛与颅脑血管系统的过度扩张有关，已知的治疗方法包括投服有血管收缩作用的化合物，如麦角胺。但麦角胺是一种非选择性血管收缩剂，可使全身血管收缩而具有潜在危险和副作用。也可服用止痛剂治疗偏头痛，通常是与一种止吐剂联合使用，但这种方法的治疗价值是有限的。

因此要求有一种治疗偏头痛的安全而有效的药物，其可用于预防或缓解业已出现的头痛，而且有选择性血管收缩活性的化合物是可达到这一功效的。

此外，在偏头痛情况下，一般是由病人服药的，故特别期望能口服用药。因此它应具有良好的生物可利用度并可有效地由胃肠道吸收，以便促使症状缓解。这种药物经口服时也应是安全的（即无毒性作用）。

前已述及许多种作为治疗偏头痛使用的吲哚衍生物。在我们的已公布的英国专利申请2124210A号中，我们描述了具有下列通式的吲哚衍生物

其中R₁代表氢原子或C_1-6烷基或C_3-6烯基，R₂代表氢原子或C_1-3烷基，C_3-6烯基、芳基，芳（C_1-4）烷基或C_5-7环烷基，R₃代表氢原子或C_1-3烷基，R₄或R₅可以是相同的或不相同的，各代表一个氢原子或C_1-3烷基或丙烯基，或者R₄和R₅一同形成一个芳亚烷基;Alk代表含有2个或3个碳原子的亚烷基键，其可以是未被取代的或由不超过2个的C_1-3烷基取代的，-以及其生理上可接受的盐和溶剂化物。

如在英国专利申请2124210A号中所指出的，有上述结构构式的化合物能选择性地缩窄经麻醉狗的颈动脉床，故可用于治疗、偏头痛。

我们现已发现，有一种特殊的化合物，虽然该化合物    属于英国专利申请2124210A号所描述和提出权利要求的一组化合物之范围内，但在文本中并没有专门地公开，该化合物具有    特殊的优点。据此，我们发现通过选择两个特殊的取代基-即吲哚环第5位上的甲氨基磺酰甲基和第3位上的N，N-二甲基氨乙基取代基，即可得到治疗偏头痛所要求的高度优越性的化合物。

从而本发明即提供了结构式（Ⅰ）的3-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺

（Ⅰ）

及其生理上可接受的盐和溶剂化物（如水合物）。

根据本发明的化合物，是用于治疗和/或预防由颅脑血管扩张所引起的疼痛，特别是偏头痛和相关的病痛如多发性头痛。

如在经麻醉狗身上所作实验所显示的，在静脉注射结构式（Ⅰ）之化合物后，其表现出显著地和有选择性地缩窄颈动脉血管床的作用。这种强有力的和选择性的血管收缩剂作用也已在体外实验中得到证明。在经麻醉狗身上所作进一步实验显示，结构式（Ⅰ）之化合物在经十二指肠内给药后可十分高效和稳定地由胃肠道吸收，迅速地引起颈动脉血管床的持续性收缩。

结构式（Ⅰ）之化合物在其治疗偏头痛的有效剂量时，对血压和心率没有明显影响，对肺部也没有明显的支气管收缩作用。

经口服结构式（Ⅰ）之化合物是和静脉内给药同样安全的。

结构式（Ⅰ）之化合物所具有的这些性质，在治疗偏头痛是非常需要的，而且正如前述试验所证明的，化合物（Ⅰ）有着显著的优点，其优越性超过了以前如在已公布的英国专利申请2124210A号所述的、在偏头痛的治疗中所使用的化合物。结构式（Ⅰ）之化合物可以一种稳定的方式由胃肠道有效地吸收，是它的一个特殊优点。

而且，以豚鼠所作试验表明，在口服给药后，结构式（Ⅰ）之化合物可促进胃排空，故可缓解胃郁滞。胃郁滞是偏头痛经常伴随发生的一种症状。所以结构式（Ⅰ）之化合物缓解胃郁滞的作用，是该化合物在治疗偏头痛中的又一个有利的性质。

适用的结构式（Ⅰ）之化合物的生理上可接受的盐，包括与有机或无机酸所形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。在结构式（Ⅰ）之化合物的制剂中，其它盐也可能是有用的，如硫酸肌酸酐加合物以及与对甲苯磺酸形成的盐。