[发明专利]4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮的制备方法，该酮在3位上带有羟基受到保护的羟基乙基，在4位碳上有4-乙基酰氧基。已经知道，4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物是制备Carbapenemβ-内酰胺抗菌素（如噻吩阿霉素）和Penemβ-内酰胺抗菌素有用的中间体（参考文献如Laide等人写的“Tetrahedronletters”，第23卷，2293页，1982年版，和Yoshida等人写的“Chem.Pharm.Bull.”第29卷，2899页，1981年版）。

乞今为止，合成4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的方法已经为人所知，例如，由6-氨基青霉烷酸合成（参考Yoshida等人写的“Chem.Parm.Bull”.第29卷，2899页，1981年版）;由苏氨酸合成（参考Shiozaki等人写的“四面体”第39卷，2399页，1983年版）;由天冬氨酸合成（参考Laider等人写的“Tetrahedronletters”，第23卷，2293页，1982年版），等等，但是，这些方法不足的一点是为了在β-内酰胺环的4位碳上引进乙酰氧基而使用了工业上不受欢迎的重金属，如乙酸汞和四乙酸铅。本发明者发现了由烯醇甲硅烷醚和氯磺酰异氰酸酯反应制备一种新型β-内酰胺化合物的方法，该化合物在第3位碳上有O-被保护的羟乙基，在4位碳上有甲硅烷醚基，该方法已经申请专利。本发明者还发现，采用上述β-内酰胺化合物能够很容易地制备4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮，进而实现了本发明。

本发明提供了具有通式（Ⅱ）的4-乙酰氧基-3-羟基乙基氮杂环丁-2-酮的制备方法：

（Ⅱ）

式中R¹是羟基保护基，将具有通式（Ⅰ）的β-内酰胺化合物在碱的存在下，于有机溶剂中和乙酐反应，然后除去N的保护基。

（Ⅰ）

其中R¹是羟基保护基，R²，R³，R⁴是C₁至C₄的低级烷基，苯基或芳烷基，R是N的保护基。

具有通式（Ⅰ）的β-内酰胺化合物的制备是通过在具有通式（Ⅰ′）的β-内酰胺化合物的N上引入取代基R，

（Ⅰ′）

式中R¹，R²，R³，R⁴的定义同上。如本发明人的申请书（日本未审查专利公开号139797/1984）所揭示的，由下列反应步骤能够容易地得到具有通式（Ⅰ′）的，在4位碳上有甲硅醚基的β-内酰胺化合物：

具有通式（Ⅰ）的，带N的保护基的β-内酰胺化合物可通过将通式（Ⅰ′）的β-内酰胺化合物与通式为R-X（其中R的定义同上，X是囟素）的试剂反应得到。通式为R-X试剂的例子有三烷基甲硅烷囟（trialkyl-silyhalide），例如t-丁基二甲基甲硅烷氯，异丙基二甲基甲硅烷氯，异丁基二甲基甲硅烷氯，三甲基甲硅烷氯及类似化合物，烷氧基乙二酰氯，芳烷氧基乙二酰氯或烯丙氧基乙二酰氯，如

及类似的化合物。t-丁基二甲基甲硅烷氯是特别可取的，t-丁基二甲基甲硅烷基可以做为保护基引入。

将β-内酰胺化合物（Ⅰ′）在碱存在下（如三乙胺和咪唑），在溶剂（如DMF或二氯甲烷）中与通式为R-X的试剂反应，消除氯化氢，然后蒸出溶剂，再萃取并蒸出萃取溶剂，能够得到通式（Ⅰ）的化合物。

在通式（Ⅰ）β-内酰胺化合物的3位碳上，对于羟基的R¹的O-保护基例子有，通式（Ⅲ）的三烷基甲硅烷基：

（Ⅲ）