[其他]新的血小板凝聚抑制剂-1，5-苯并硫氮杂衍生物的制备

说明书

本发明涉及一类新颖的1，5苯并硫氮杂衍生物和它的制备方法。特别是具有下列分子式（Ⅰ）的化合物，或是由（Ⅰ）与制药用酸形成的盐：

式中R¹和R⁴是：

a）R¹是低级烷基或低级烷氧基，和R⁴是低级烷基，低级烷氧基，氟，苄氧基，羟基或低级烷硫基，或是

b）R¹是低级烷基，和R⁴是氢，或是

c）R¹是羟基，和R⁴是低级烷基，氟，羟基或低级烷硫基：R²是氢，低级烷酰基或苯甲酰基;和R³是低级烷基。

美国专利3，562，257公开了包括7-氯-1.5-苯并硫氮杂衍生物如2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基（或乙酰氧基）-5-〔2-（二甲氨基）乙基〕-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮在内的各种苯并硫氮杂卓衍生物。该专利也讲了这些苯并硫氮杂卓衍生物具有抗抑制的，安定的和/或冠状血管舒张的活性。

另一方面，目前已知，血液内的组份，尤其是血小板中凝血因子与血管壁的相互作用是引起血栓形成的原因。如在受损的血管中，循环的血小板接触到暴露的内皮下组织（如胶原），即释出血小板凝聚-激活物。这些激活物质能使循环血小板相互粘集，在损伤处血小板聚集成堆被纤维蛋白固定，结果形成血栓。因此具有抑制上述过程的血小板凝聚-抑制剂的开发对治疗血栓形成个非常重要。

我们的许多研究结果之一，是发现在本发明中化合物（1）或其制药用酸形成的盐具有抑制血小板凝聚活性的效力和作为一种抗血栓形成剂的用途。如果评价一种试验化合物在鼠类或人类血小板对胶原引起血小板凝聚的抑制作用是从IC₅₀来说。（即对胶原引起血小板凝聚的抑制作用达到50%所需的被试验化合物的浓度），（一）-顺-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-5-〔2-（N-甲基氨基）乙基〕-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4（5H）-酮（盐酸盐）的IC₅₀是0.1μg/ml（鼠类血小板）或0.003-0.03μg/ml（人类血小板），而乙酰水扬酸（即阿斯匹林）的IC₅₀约是45μg/ml（鼠类血小板）或约20μg/ml（人类血小板）。

本发明的化合物的代表实例包括在式（1）中，R¹是一至四碳原子的低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，或一至四碳原子的低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，和R⁴是一至四碳的低级烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，一至四碳的低级烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，氟，苄氧基，羟基或一至四碳原子的低级烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基;R¹是一至四碳原子的低级烷基，和R⁴是氢;或R¹是羟基，和R⁴是一至四碳的低级烷基，氟，羟基和低级烷基硫基;R²是氢、二至五碳原子的低级烷酰基如乙酰基丙酰基，丁酰基，异丁酰基或戊酰基，或苯甲酰基;和R³是一至四碳原子的低级烷基如甲基，乙基，丙基或丁基。