[发明专利]一种伏硫西汀昔萘酸盐晶型A及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了伏硫西汀昔萘酸盐（1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪1‑羟基2‑萘甲酸）的晶型A及其制备方法。本发明还提供了包括该晶型的药物组合物及其在药物制备中的应用。本发明将伏硫西汀昔萘酸盐制成口崩片，在快速崩解释放的同时，减少其在口腔中的溶解度，使其达不到味蕾阈值，以达到掩味目的。且操作简单，易于实现产业化。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种伏硫西汀昔萘酸盐晶型A及其制备方法与应用。

背景技术

抑郁症是大脑活动异常或下丘脑等参与情绪调节的脑区功能障碍所引发的一类精神障碍疾病。据估计，全球有5.0%的成年人患有抑郁症。以情感低落、思维迟缓、以及言语动作减少、迟缓为典型症状。

伏硫西汀（Vortioxetine），又名沃替西汀，化学名称1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，1-[2-[(2,4-Dimethylphenyl)thio]phenyl]piperazine，其化学结构式如下：

伏硫西汀是一种新型的多模式抗抑郁剂，目前上市的盐型包括氢溴酸盐和DL-乳酸盐，剂型是片剂及滴剂。伏硫西汀口服吸收良好，但吸收较慢，口服用药后的达峰时间为7~11小时，绝对生物利用度为75%，消除半衰期为66小时，表明该药物消除周期长，作用持久，但是吸收较慢，即便是口服溶液也表现出与片剂相近的达峰时间；同时，伏硫西汀味道苦涩，会在一定程度上影响用药依从性。

口腔速崩片（Orally disintegrating tablets，简称ODT）是一种新型口服剂型，该类制剂可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。ODT与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点。将伏硫西汀和昔萘酸结合，制成难溶性盐，将伏硫西汀昔萘酸盐制成口崩片，在快速崩解释放的同时，减少其在口腔中的溶解度，使其达不到味蕾阈值，以达到掩味目的。

昔萘酸，化学名称1-羟基-2-萘甲酸，其化学结构式如下：

昔萘酸是一种可生成盐类的有机酸，经常用于药物制剂中以便制备药物的难溶性盐，目前已上市的药物有昔萘酸沙美特罗。目前暂无将昔萘酸和伏硫西汀制成盐，及其盐的晶型研究的相关报道。

发明内容

本发明对伏硫西汀盐进行了研究，提供一种伏硫西汀昔萘酸盐晶型A，得到的晶型纯度高（99.5%），干燥后硬度小易粉碎，易于药物组合物的配制和使用。

本发明提供了伏硫西汀昔萘酸盐，该物质结构式如下：

所述的盐中，伏硫西汀与昔萘酸的摩尔比为1:1。

本发明所述的伏硫西汀昔萘酸盐为晶型A，该晶型的X射线粉末衍射图中，在2θ(°)为5.94±0.2、6.99±0.2、10.97±0.2、16.25±0.2、22.01±0.2位置有衍射峰。

进一步地，晶型A还在2θ(°)值为11.93±0.2、14.02±0.2、17.48±0.2、17.98±0.2、18.63±0.2、21.21±0.2、22.23±0.2的一处或多处有衍射峰。或者该晶型的X射线粉末衍射图谱中在2θ(°)为19.67±0.2、24.06±0.2、24.41±0.2、25.02±0.2、25.75±0.2、26.04±0.2、28.39±0.2、28.64±0.2、28.84±0.2、31.77±0.2的一处或多处有衍射峰。

本发明所公开的伏硫西汀昔萘酸盐晶型A，其制备方法如下：将伏硫西汀溶于反应溶剂中，20℃~60℃条件下加入昔萘酸进行反应，反应结束后，降至室温，过滤分离得到固体，经真空干燥得伏硫西汀昔萘酸盐。

所述的反应溶剂选自醇类、酮类、腈类、醚类、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，或其与水的组合物。